술을 끊은 후에도 알코올이 간 치유를 방해하는 이유

연구자들은 알코올이 간에 오랫동안 남는 상처를 남기는 이유를 발견했습니다. 출처: Shutterstock

일리노이 대학교 어바나-샴페인 캠퍼스의 연구자들과 듀크 대학교, 챈 주커버그 바이오허브 시카고의 공동 연구자들은 새로운 연구에서 과도한 알코올 섭취는 환자가 음주를 중단한 후에도 세포를 기능적 상태와 재생 상태 사이의 불안정한 상태에 가두어 간의 독특한 재생 능력을 방해할 수 있다고 설명했습니다.

연구진은 이러한 중간 상태가 단백질 생성 과정에서 RNA 스플라이싱을 방해하는 염증의 결과라고 밝혔으며, 이는 과학자들에게 이 치명적인 질병에 대한 새로운 치료 경로를 모색할 수 있는 가능성을 제시했습니다. 연구진은 이 연구 결과를 Nature Communications 저널에 발표했습니다.

간은 손상되거나 부분적으로 제거된 후에도 스스로 재생하는 놀라운 능력을 가지고 있습니다. 그러나 알코올 관련 간 질환 환자는 이러한 재생 능력을 상실합니다. 알코올 관련 간 질환은 전 세계적으로 간 관련 사망의 주요 원인으로, 매년 약 300만 명이 이로 인해 사망합니다.

"알코올 관련 간염 및 간경변 환자의 경우, 알코올 섭취를 중단한 후에도 간 기능이 멈추고 재생이 중단된다는 사실은 알고 있었지만, 그 이유는 알지 못했습니다."라고 듀크 대학교 의과대학 안나 메이 디엘 교수와 공동 연구를 진행한 일리노이 대학교 생화학 교수 아우이나쉬 칼소트라는 말했습니다. "이러한 질환으로 환자가 간부전 단계에 도달했을 때 생명을 구할 수 있는 유일한 치료법은 이식입니다. 하지만 이러한 간 기능 부전의 원인을 이해한다면, 개입할 수 있을지도 모릅니다."

칼소트라와 디엘 연구실은 간 재생의 분자적 및 세포적 기전을 연구해 왔습니다. 지난 5년 동안, 그들은 간세포가 재생을 위해 유전자 발현을 재프로그램하여 태아와 유사한 전구 세포로 전환하고, 증식한 후 다시 성숙한 세포로 돌아가는 과정을 역전시킨다는 것을 발견했습니다. 이러한 지식을 바탕으로 연구팀은 알코올 관련 간 질환에서 이러한 기전이 어떻게 교란되는지에 대한 의문을 제기했습니다.

연구진은 미국 국립보건원 산하 국립알코올남용 및 알코올중독연구소의 지원을 받아 존스홉킨스 대학 병원에서 얻은 건강한 간 샘플과 알코올 관련 간염 또는 간경변이 있는 간 샘플을 비교했습니다.

연구자들이 질병에 걸린 간에서 처음 발견한 것은 손상된 세포가 재생 상태로 복귀하는 과정을 시작했지만, 그 과정을 완료하지 못하고 대신 과도기적 상태에 머물러 있다는 점이었습니다.

"이 세포들은 기능적인 성체 세포도 아니고 증식성 전구 세포도 아닙니다. 기능을 하지 못하기 때문에 남은 세포들에 더 큰 압력이 가해집니다. 그래서 세포들은 재생을 시도하고, 결국 비생산적인 준 전구 세포 상태에 빠지게 되는데, 이것이 간부전을 유발하는 원인입니다."라고 이 연구의 공동 제1저자인 일리노이 대학교 대학원생 울라스 켐바지와 수샨트 방그루는 말했습니다.

연구팀은 세포가 왜 이런 상태에 갇히는지 알아내기 위해 간세포에서 어떤 단백질이 만들어지는지, 그리고 DNA에서 세포의 단백질 생성 장치에 해당 단백질에 대한 지침을 전달하는 RNA 분자가 무엇인지 조사했습니다.

대부분 연구가 세포 내의 RNA나 단백질의 총량에만 초점을 맞춘 반면, 칼소트라의 팀은 심층 RNA 시퀀싱 기술과 계산 분석을 사용하여 RNA 조각의 스플라이싱을 집중적으로 연구했습니다. 스플라이싱은 단백질을 만들기 위해 유전적 지시의 여러 부분을 연결하는 데 중요한 단계입니다.

일리노이주 칼 R. 워즈 게놈생물학 연구소에도 소속된 칼소트라는 "샘플을 비교해 보니 알코올 관련 간 질환에서 수천 개 유전자에 걸쳐 RNA가 광범위하게 잘못 스플라이싱되는 현상이 관찰되었고, 이는 단백질의 주요 기능에 영향을 미치고 있었습니다."라고 말했습니다.

연구진은 RNA 스플라이싱 오류의 가능한 원인을 발견했습니다. 알코올로 인해 손상된 간세포는 RNA에 결합하여 제대로 스플라이싱하는 단백질 ESRP2가 결핍되어 있었습니다.

"단백질은 세포 내 매우 특정한 위치에서 기능하며, 이는 단백질을 특정 위치로 이동시키는 단백질 내 서열에 의해 결정됩니다. 많은 경우, 단백질이 세포 내 어디에 위치하는지를 결정하는 서열이 잘못 스플라이싱되는 것을 발견했습니다. 그렇기 때문에 여러 차례 분석을 실시한 것이 중요했습니다."라고 Chan Zuckerberg Biohub Chicago의 회원이기도 한 칼소트라는 말했습니다. "RNA와 단백질의 양은 같았지만, 단백질이 제 기능을 할 수 있는 위치에 있지 않았습니다. 잘못된 스플라이싱으로 인해 생산적인 간 재생에 필요한 핵심 단백질들이 핵에 있어야 할 때 세포질에 갇혀 있었습니다."

ESRP2 결핍이 원인일 가능성이 높다는 것을 확인하기 위해 연구진은 ESRP2 생성 유전자가 없는 생쥐를 대상으로 연구를 진행했습니다. 생쥐는 진행성 알코올 관련 간염 환자에서 관찰되는 것과 유사한 간 손상 및 재생 장애를 보였습니다.

그런데 알코올 관련 간염 환자의 간세포에서 ESRP2가 결핍된 이유는 무엇일까요? 연구진은 알코올 처리로 손상된 간 조직에 이끌린 간 지원 세포와 면역 세포가 다량의 염증 인자와 성장 인자를 분비한다는 사실을 발견했습니다. 이러한 인자는 ESRP2 생성과 활성을 억제합니다.

이 발견을 검증하기 위해 연구진은 염증 촉진 인자 중 하나에 대한 수용체를 억제하는 분자를 간세포 배양액에 처리했습니다. ESRP2 수치가 회복되었고 스플라이싱 활성도 교정되어, 이 경로가 잠재적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사했습니다.

"이번 연구 결과가 향후 임상 연구의 발판이 되기를 바랍니다. 이렇게 잘못 스플라이싱된 RNA를 진단 마커로 사용하거나 염증을 억제하는 치료법을 개발할 수 있습니다. 그리고 스플라이싱 결함을 교정할 수 있다면 회복 속도를 높이고 손상된 간을 회복시킬 수 있을 것입니다."라고 칼소트라 박사는 말했습니다.

연구팀에는 일리노이 대학교 생화학 대학원생인 디프타타누 다스와 수바시스 나투아, 일리노이 대학교 학부생인 케이틀린 투힐, 이시타 푸르와르, 아누프로바 보우믹, 존스홉킨스 대학교 의대의 브랜든 파이퍼와 자올리 순, 노스웨스턴 대학교의 아우렐리아 레오나와 요게쉬 고얄, 듀크 대학교 의대의 라제쉬 두타가 포함되었습니다.

미국 국립보건원, 시카고 챈-주커버그 바이오허브, 듀크 기금, 근이영양실조협회가 이 연구를 지원했습니다.

미국 국립보건원(NIH)은 R01-AA010154, R01-HL126845, R21-HD104039, R01-AA010154, 5R01-DK077794, 1R56-DK1343340 및 R24 AA025017 보조금을 통해 이 연구를 지원했습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/09/250921090859.htm