두려움을 빼앗는 유전자: PTEN이 뇌의 불안 회로를 어떻게 재구성하는가

과학자들은 자폐증과 관련된 핵심 유전자인 PTEN의 손실이 어떻게 감정적 뇌 회로를 재구성하고 불안 관련 행동을 유발하는지 밝혀냈습니다. 출처: Shutterstock

자폐증과 PTEN의 연결: 뇌 과성장 및 자폐 스펙트럼 장애(ASD)가 있는 사람의 최대 25%는 PTEN이라는 유전자의 변이를 가지고 있습니다. PTEN 결핍 마우스 모델은 ASD와 유사한 특성을 보입니다. 세포 유형별 모델: 특정 뉴런의 PTEN 손실은 회로 불균형과 변화된 행동으로 이어집니다. 흥분-억제 불균형: 편도체 회로에서 강화된 흥분성 구동과 국소적 억제 연결 손실 행동적 영향: 이 회로 불균형은 ASD에서 볼 수 있는 핵심 특성인 생쥐의 공포 학습과 불안 증가를 초래합니다. Max Planck Florida Institute for Neuroscience의 연구원들은 자폐증과 대두증(큰 머리 크기)과 밀접하게 관련된 유전자의 손실이 회로를 재구성하고 행동을 변화시키는 방식을 발견했습니다. Frontiers in Cellular Neuroscience 에 게재된 이들의 연구 결과는 억제 뉴런의 PTEN 손실로 인해 편도체에서 특정 회로 변화가 발생함을 밝혀내어 공포와 불안이 높아지는 데 기여하는 근본적인 회로 변화에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.

PTEN은 가장 중요한 자폐증 위험 유전자 중 하나로 부상했습니다. 이 유전자의 변이는 뇌 과성장을 보이는 자폐증 환자의 상당수에서 발견되며, 이는 뇌 기능 차이를 이해하는 데 중요한 역할을 합니다. PTEN 조절 이상을 조사하기 위해 연구진은 동물 모델을 활용했습니다. 동물 모델에서 PTEN의 전반적인 감소는 인간의 자폐 스펙트럼 장애(ASD)와 관련된 사회성 변화, 반복적 행동, 그리고 불안 증가를 초래합니다.

그러나 PTEN 기능 장애가 신경계 전체에서 PTEN을 파괴하는 동물 모델에서는 특정 회로 및 행동 변화를 어떻게 유발하는지 이해하는 것이 어려웠습니다. 따라서 MPFI 연구 그룹 책임자인 맥린 볼튼 박사와 그녀의 팀은 중요한 신경 세포 집단인 소마토스타틴 발현 억제 뉴런에서 PTEN 손실로 인한 중추 측방 편도체의 변화에 ​​집중했습니다.

ASD 발달에 있어 억제 뉴런 기능의 변화는 인간 조직 연구와 유전자 마우스 모델을 통해 관찰되었습니다. 더욱이, PTEN 유전자는 억제 뉴런의 발달을 조절하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 억제 뉴런에서 세포 유형 특이적인 PTEN의 파괴는 ASD와 관련된 특정 회로 변화를 이해하는 데 중요한 표적이 될 수 있습니다.

"세포 유형 특이적 손상이 인간에서 관찰되는 유전체 전체의 변화를 재현하지는 않지만, 유전적 위험 요소가 특정 신경 회로 내에서 어떻게 작용하는지 연구하는 것은 필수적입니다."라고 볼턴 박사는 설명했습니다. "이러한 메커니즘을 이해하는 것은 심각한 불안과 같은 특정 증상에 대한 표적 치료를 위한 중요한 단계입니다."

팀 홀포드 박사가 이끄는 연구팀은 소마토스타틴을 함유하는 억제 뉴런에서만 PTEN을 파괴하는 유전 모델을 기존 연구실에서 개발된 독특한 회로 매핑 접근법과 결합했습니다. 이 접근법은 수백 개의 인접 뉴런의 순차적인 광유전학적 활성화에 대한 개별 뉴런의 전기적 반응을 측정하여, 전기적 기록의 정밀도와 영상 기법의 규모를 바탕으로 연결성과 강도를 신속하게 매핑할 수 있도록 했습니다.

"이 방법은 유전적 변이로 인한 국소 뉴런 연결성과 강도의 변화를 확인하는 데 사용할 수 있는 강력한 방법입니다. 저희는 단일 세포 유형에서 PTEN 신호 전달 장애가 뇌의 정보 처리 방식을 어떻게 변화시키고 광범위한 ASD 표현형에 영향을 미치는지 밝히는 데 관심이 있었습니다."라고 홀포드 박사는 설명했습니다.

과학자들은 공포 반응의 하위 발현에 대한 억제 관문 역할을 하는 것으로 알려진 뇌 영역인 중앙 편도체(CeL) 회로에 집중하여 놀라운 결과를 발견했습니다. 소마토스타틴을 함유하는 인터뉴런에서 PTEN을 특이적으로 제거하자 CeL의 국소적 억제 연결성이 약 50% 감소하고 남아 있던 억제 연결의 강도가 감소했습니다. CeL 내 억제 연결 간의 이러한 약화된 연결성은 CeL로 감정과 관련된 감각 정보를 전달하는 인근 뇌 영역인 기저외측 편도체(BLA)에서 수신되는 흥분성 입력의 강도 증가와 대조를 이루었습니다.

유전 모델에 대한 행동 분석 결과, 신경 신호 전달의 이러한 불균형은 불안 증가 및 공포 학습 증가와 연관되어 있지만, 자폐 스펙트럼 장애(ASD)에서 흔히 관찰되는 사회적 행동이나 반복적 행동 특성의 변화와는 관련이 없음이 밝혀졌습니다. 이 결과는 이 특정 세포 유형에서 PTEN 손실이 특정 ASD 유사 행동을 유발하기에 충분함을 확인할 뿐만 아니라, 편도체의 국소적 억제 네트워크가 신경 질환과 관련된 유전적 변이에 의해 어떻게 영향을 받는지에 대한 현재까지 가장 상세한 지도 중 하나를 제공합니다. 중요한 것은, 변화된 회로가 모든 ASD 관련 행동에 영향을 미치지 않았다는 점입니다. 사회적 상호작용은 대체로 그대로 유지되었습니다. 이는 PTEN 관련 불안 및 공포 행동이 특정 미세 회로 변화에서 비롯될 수 있음을 시사합니다.

홀포드 박사는 이렇게 설명합니다. "특정 특성의 기저에 있는 국소 회로를 밝혀냄으로써 신경 질환의 한 영역 내에서 특정 미세 회로의 역할을 구분할 수 있기를 바랍니다. 이는 언젠가 특정 인지 및 행동 특성에 대한 표적 치료법 개발에 도움이 될 수 있습니다. 향후 연구에서는 다양한 유전 모델에서 이러한 회로를 평가하여 이러한 미세 회로 변화가 다양한 유전적 프로파일에서 고조된 공포와 불안 표현의 기저에 있는 수렴적 변화인지 확인하고자 합니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/06/250629033424.htm