저주받은 무덤 균류에서 암 치료제까지: Aspergillus flavus가 강력한 신약을 개발하다

가오 랩에서 배양한 아스페르길루스 플라부스 샘플. 출처: 벨라 시에르보

펜실베이니아 대학교(Penn)가 이끄는 연구진은 치명적인 곰팡이를 강력한 항암 화합물로 개발했습니다. 고대 무덤 발굴 과정에서 발생한 사망 원인으로 지목된 독성 작물 곰팡이인 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus) 에서 새로운 종류의 분자를 분리한 후, 연구진은 이 화합물을 변형하여 백혈병 세포에 적용했습니다. 그 결과, FDA 승인 약물에 필적하는 유망한 항암 화합물이 개발되었으며, 더 많은 곰팡이 치료제 개발에 새로운 지평을 열었습니다.

"곰팡이가 우리에게 페니실린을 선사했습니다."라고 펜실베이니아 대학교 화학생체분자공학(CBE) 및 생체공학(BE) 총장 겸 부교수이자 Nature Chemical Biology 에 게재된 이번 연구 결과 논문의 수석 저자인 셰리 가오는 말한다. "이번 결과는 천연물에서 유래한 더 많은 의약품이 아직 개발되지 않았음을 보여줍니다."

저주에서 치료로

노란색 포자 때문에 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus) 라는 이름이 붙은 이 균은 오랫동안 미생물의 악당으로 여겨져 왔습니다. 1920년대 고고학자들이 투탕카멘 왕의 무덤을 열었을 때, 발굴팀의 잇단 사망 사고로 파라오의 저주에 대한 소문이 돌았습니다. 수십 년 후, 의사들은 수천 년 동안 잠복해 있던 곰팡이 포자가 이 사건의 원인이었을 가능성을 제기했습니다.

1970년대에 12명의 과학자가 폴란드에 있는 카지미르 4세의 무덤에 들어갔습니다. 몇 주 만에 그중 10명이 사망했습니다. 이후 조사 결과, 무덤에는 아데노바이러스(A. flavus)가 포함되어 있었는데 , 이 독소는 특히 면역 체계가 약한 사람들에게 폐 감염을 유발할 수 있습니다.

그런데 같은 곰팡이가 예상치 못한 새로운 암 치료법의 원천이 됐습니다.

희귀한 곰팡이 발견

문제의 치료법은 리보솜에서 합성되고 번역 후 변형된 펩타이드, 즉 RiPP 계열로, 직물의 "립(rip)"처럼 발음됩니다. 이 이름은 단백질을 생성하는 작은 세포 구조인 리보솜에서 이 화합물이 생성되는 방식과, 이 경우처럼 항암 효과를 강화하기 위해 나중에 변형된다는 사실을 나타냅니다.

"이러한 화학물질을 정제하는 것은 어렵습니다."라고 CBE 박사후 연구원이자 이 논문의 제1저자인 치우웨 니에(Qiuyue Nie)는 말합니다. 박테리아에서는 수천 개의 RiPP가 확인되었지만, 균류에서는 극소수만 발견되었습니다. 이는 부분적으로 이전 연구자들이 균류의 RiPP를 비 리보솜 펩타이드로 잘못 식별했고, 균류가 이 분자를 어떻게 생성하는지 제대로 이해하지 못했기 때문입니다. 니에 박사는 "이러한 화합물의 합성은 복잡합니다."라고 덧붙입니다. "하지만 바로 이러한 점이 이 화합물이 놀라운 생리활성을 보이는 이유이기도 합니다."

화학 물질 사냥

더 많은 곰팡이 RiPP를 찾기 위해 연구진은 먼저 Aspergillus 균주 12종을 스캔했는데, 이전 연구에서는 이 균주에 더 많은 화학 물질이 포함되어 있을 수 있다고 제안했습니다.

연구진은 이들 균주에서 생성된 화학 물질을 알려진 RiPP 구성 요소와 비교한 결과, A. flavus가 추가 연구를 위한 유망한 후보임을 확인했습니다.

유전자 분석 결과, A. flavus 의 특정 단백질이 곰팡이 RiPP의 원천임을 확인했습니다. 연구진이 해당 단백질을 생성하는 유전자를 비활성화하자, RiPP의 존재를 나타내는 화학적 표지자도 사라졌습니다.

대사 정보와 유전 정보를 결합한 이 새로운 접근법은 A. flavus 에서 곰팡이 RiPP의 근원을 정확히 찾아냈을 뿐만 아니라, 앞으로 더 많은 곰팡이 RiPP를 찾는 데 사용될 수 있습니다.

강력한 신약

네 가지 다른 RiPP를 정제한 후, 연구진은 이 분자들이 서로 맞물리는 독특한 고리 구조를 공유한다는 것을 발견했습니다. 연구진은 이전에 보고된 적이 없는 이 분자들을 발견된 곰팡이의 이름을 따서 아스페리지마이신(asperigimycin)이라고 명명했습니다.

아무런 변형 없이도 아스페리기마이신은 인간 암세포와 혼합되었을 때 의학적 잠재력을 입증했습니다. 4가지 변종 중 2가지는 백혈병 세포에 대해 강력한 효과를 나타냈습니다.

연구진이 꿀벌에게 영양을 공급하는 로얄 젤리에 들어 있는 지질 또는 지방 분자를 첨가한 또 다른 변종은 수십 년 동안 백혈병 치료에 사용되어 온 FDA 승인 약물인 시타라빈과 다우노루비신만큼의 효과를 보였습니다.

셀 입력 코드 해독

지질이 아스페리기마이신의 효능을 강화하는 이유를 이해하기 위해 연구진은 백혈병 세포에서 특정 유전자를 선택적으로 활성화하고 비활성화했습니다. SLC46A3라는 유전자는 아스페리기마이신이 백혈병 세포에 충분한 양으로 침투하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

이 유전자는 물질이 리소좀(인간 세포로 유입되는 이물질을 모으는 작은 주머니)에서 빠져나가도록 돕습니다. 니에 박사는 "이 유전자는 관문 역할을 합니다."라고 말하며, "아스페리지마이신이 세포 내로 들어가는 것을 도울 뿐만 아니라 다른 '고리형 펩타이드'도 같은 역할을 할 수 있도록 합니다."라고 덧붙였습니다.

아스페리지마이신과 마찬가지로 이러한 화학 물질은 약효가 있습니다. 2000년 이래로 암과 루푸스 등 다양한 질병을 치료하기 위해 20여 개가 넘는 순환 펩타이드가 임상 승인을 받았습니다. 하지만 이 중 다수는 세포에 충분한 양으로 들어가려면 변형이 필요합니다.

니에는 "지질이 이 유전자가 화학 물질을 세포로 운반하는 방식에 영향을 미칠 수 있다는 사실을 알게 되면 약물 개발을 위한 또 다른 도구가 생깁니다."라고 말했습니다.

세포 분열 방해

추가 실험을 통해 연구진은 아스페리기마이신이 세포 분열 과정을 방해할 가능성이 높다는 것을 발견했습니다. 가오는 "암세포는 통제할 수 없이 분열합니다."라고 말하며, "이러한 화합물은 세포 분열에 필수적인 미세소관의 형성을 차단합니다."라고 덧붙였습니다.

특히, 이 화합물은 유방암, 간암, 폐암 세포, 그리고 다양한 박테리아와 진균에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않았습니다. 이는 아스페리지마이신의 파괴적 효과가 특정 유형의 세포에만 특이적임을 시사하며, 이는 미래의 모든 약물에 있어서 중요한 특징입니다.

미래 방향

연구진은 아스페리지마이신의 의학적 잠재력을 입증하는 것 외에도 다른 균류에서도 유사한 유전자 군집을 발견했는데, 이는 앞으로 더 많은 균류 RiPPS가 발견될 것임을 시사합니다. 니에 박사는 "아직 발견된 것은 소수에 불과하지만, 거의 모두 강력한 생리활성을 가지고 있습니다."라고 말하며, "이 분야는 엄청난 잠재력을 가진 미개척 분야입니다."라고 덧붙였습니다.

다음 단계는 동물 모델에서 아스페리기마이신을 시험하는 것이며, 언젠가는 인체 임상 시험으로 이어질 수 있기를 기대하고 있습니다. 가오는 "자연은 우리에게 이 놀라운 약효를 선사했습니다."라고 말하며, "그 비밀을 밝혀내는 것은 우리의 몫입니다. 엔지니어로서 우리는 계속해서 탐구하고, 자연으로부터 배우고, 그 지식을 활용하여 더 나은 솔루션을 설계할 수 있게 되어 기쁩니다."라고 덧붙였습니다.

이 연구는 펜실베이니아 대학교 공학 및 응용 과학부, 라이스 대학교, 피츠버그 대학교, 텍사스 대학교 MD 앤더슨 암 센터, 워싱턴 대학교 의과대학(세인트루이스), 베일러 의과대학, 포르토 대학교에서 수행되었습니다.

이 연구는 미국 국립보건원(R35GM138207, R35CA274235, R35GM128779), 펜실베이니아대학교, 웰치재단(C-2033-20200401), 휴스턴 지역 분자생물물리학 프로그램(NIH Grant T32 GM008280), 텍사스 암예방연구소(RR220087, RR210029), 미국 국립과학재단(OAC-2117681, OAC-1928147, OAC-1928224)의 지원을 받았습니다.

추가 공동 저자로는 라이스 대학의 Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Caleb Chang, Rory Sharkey, Bryce Kille, Hongzi Zheng, Kevin Yang, Alan Du, Todd Treangen, Yang Gao 및 Hans Renata; 펜실베이니아 공과대학 및 라이스 대학의 Chunxiao Sun 및 Shuai Liu; MD Anderson의 Siting Li 및 Junjie Chen; 피츠버그 대학의 Mithun C. Madhusudhanan 및 Peng Liu; 베일러 대학의 Sandipan Roy Chowdhury, Dongyin Guan, Jin Wang, Xin Yu 및 Dishu Zhou; 펜실베이니아 공과대학의 Maria Zotova 및 Zichen Hu; 포르투 대학의 Sandra A. Figueiredo 및 Pedro N. Leão; 세인트루이스 워싱턴 대학의 Andy Xu 및 Rui Tang이 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/06/250623072748.htm