새로운 메커니즘, 급격한 체중 감량을 위한 세포 에너지 처리 재구성

아미노산인 시스테인을 생성하는 능력이 결핍되도록 유전자 조작된 쥐에게 시스테인이 없는 식단을 먹인 결과, 단 1주일 만에 체중의 30%가 감소했다는 새로운 연구 결과가 나왔습니다.

5월 21일 Nature 에 온라인으로 발표된 이 연구에 따르면, 시스테인이 고갈되면 포유류 세포가 음식을 에너지로 전환하는 데 사용하는 정상적인 대사 경로가 방해를 받아, 동물이 에너지 수요를 충족시키려는 헛된 시도로 저장된 지방을 급격하게 소모하게 된다고 합니다.

뉴욕대 그로스먼 의대 연구진이 주도한 이 연구는 세포가 탄수화물과 지방과 같은 연료를 처리하는 방식(대사)과 시스테인 고갈이 조직에 미치는 영향에 대한 핵심적인 정보를 밝혀냈습니다. 실험 결과, 시스테인 수치가 낮아지면 코엔자임 A(CoA)라는 소분자 수치가 감소하여 탄수화물과 지방을 에너지로 전환하는 메커니즘이 비효율적으로 작동하는 것으로 나타났습니다.

CoA는 100가지 이상의 중간 대사 반응에 관여하고 체내 효소의 4%에 대한 파트너(보조인자) 역할을 함에도 불구하고, 과학자들은 이전에는 CoA의 기능을 직접적으로 연구할 수 없었습니다. CoA 합성에 결함이 있는 생쥐는 일반적으로 생후 3주를 넘기지 못하기 때문입니다. 이번 연구 결과는 CoA가 성체 생쥐의 대사에 어떻게 영향을 미치는지 최초로 자세히 보여줍니다.

"이번 연구의 놀라운 결과는 낮은 시스테인 수치가 상호 연결된 생물학적 경로 네트워크를 활성화하여 연구 대상 생쥐에서 빠른 지방 감소를 유발한다는 것을 보여줍니다."라고 뉴욕대 그로스먼 의대 생화학 및 분자 약리학과 줄리 윌슨 앤더슨 교수이자 하워드 휴즈 의학 연구소 연구원인 공동 선임 연구원 예브게니 누들러 박사는 말했습니다.

"임상적으로 체중 감량을 촉진하는 것은 여전히 ​​중요한 미래 과제이지만, 이번 연구를 통해 밝혀진 신진대사의 심오하고 근본적인 측면에 대해 현재 가장 큰 기대를 걸고 있습니다."라고 누들러 박사는 덧붙였습니다.

저자들은 시스테인이 거의 모든 식품에 함유되어 있기 때문에 이번 연구 결과가 체중 감량에 대한 새로운 접근법을 즉각적으로 제시하는 것은 아니라고 경고합니다. 시스테인이 완전히 없는 식단을 달성하려면 환자들이 특별히 제조된 용액을 섭취해야 하는데, 이는 대부분의 환자에게는 어려운 일입니다.

더욱이, 시스테인은 수많은 세포 경로에 관여하기 때문에 시스테인 생성을 억제하는 약물 등을 통해 시스테인을 제거하면 장기가 약물을 포함한 일상적인 독소에 더 취약해질 수 있습니다.

하지만 연구 저자들은 과일, 채소, 콩류는 붉은 고기보다 시스테인과 그 전구체인 황 함유 아미노산인 메티오닌 함량이 훨씬 낮다는 점을 고려할 가치가 있다고 말합니다. 이전 연구들은 황 함유 아미노산 섭취량 감소가 건강상의 이점과 관련이 있다는 것을 보여주었지만, 이번 연구는 이러한 이점이 메티오닌 제한이 아닌 시스테인 고갈에 기인한다는 것을 분명히 합니다.

"생쥐에서 최대 시스테인 결핍 체중 감소가 식이와 유전자 결손 모두에 의존했다는 점을 고려할 때, 앞으로 특정 세포나 조직에서 시스테인 생성을 유전적으로 회복시키고, 관찰된 극적인 체중 감소에서 각각의 역할을 규명할 수 있을 것입니다."라고 공동 선임 저자인 댄 L. 리트먼(Dan L. Littman, MD, PhD)은 말했습니다.

그는 뉴욕대 그로스먼 의과대학 병리학과 분자면역학과 헬렌 L. & 마틴 S. 키멜(Helen L. and Martin S. Kimmel) 교수이자 세포생물학과 교수입니다. 하워드 휴즈 의학연구소 연구원이기도 한 리트먼 박사는 "앞으로 이 과정의 일부를 조작하여 시스테인을 완전히 제거하지 않고도 인간에게서 유사한 체중 감소를 유도할 수 있기를 기대합니다."라고 덧붙였습니다.

중복되는 메커니즘

이 연구는 시스테인, 즉 9가지 필수 아미노산 중 하나를 제거하는 효과를 최초로 조사한 연구입니다. 시스테인은 식단을 통해 섭취해야 하며, 신체 효소, 조직, 신호 전달 분자의 대부분을 구성하는 단백질 생성에 필수적입니다. 연구 결과, 포유류의 체내에서 시스테인을 제거하면 다른 필수 아미노산을 제거하는 것보다 훨씬 더 큰 체중 감소 효과를 얻을 수 있는 것으로 나타났습니다.

구체적으로, 시스테인 결핍은 세포의 에너지 화폐 역할을 하는 분자인 아데노신 삼인산(ATP)을 생성하는 주요 과정인 산화적 인산화를 방해합니다. 산화적 인산화는 CoA에 크게 의존하는 것으로 알려져 있습니다.

결과적으로 피루브산, 오로트산, 시트르산, α-케토글루타르산과 같은 당 유래 중간체 분자(탄소 골격)가 더 이상 효율적으로 사용되지 못하고 소변으로 배출됩니다. 이에 따라 신체는 저장된 지질(지방)을 이용하여 에너지를 생성합니다.

또한, 연구팀은 시스테인 제한이 스트레스 후 세포 균형을 회복하는 신호 전달망인 통합 스트레스 반응(ISR)과, 신체의 주요 항산화제인 글루타치온 고갈 후 증가된 활성 산소(ROS)에 의해 유발되는 산화 스트레스 반응(OSR)을 모두 활성화한다는 것을 발견했습니다. ROS는 DNA와 같은 민감한 세포 부위를 산화(전자를 빼앗아)시키고 손상시킬 수 있습니다.

놀랍게도, 이전에는 암세포에서만 관찰되었던 ISR과 OSR의 동시 활성화가 시스테인 제한군 생쥐의 정상 조직에서도 나타나는 것으로 나타났으며, 두 스트레스 반응은 서로 강화되는 것으로 나타났습니다.

이 연구는 또한 ISR과 OSR이 CoA 고갈과 독립적으로 작용하여 스트레스 호르몬인 GDF15의 생성을 증가시키는 것을 보여줍니다. GDF15는 음식 혐오와 지질 합성의 핵심 효소인 아세틸-CoA-카르복실화효소의 분해에 기여합니다. 이는 연구 대상 생쥐의 지방 저장량 보충을 방해하여 체중 감소를 더욱 증가시켰습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/05/250521124251.htm