이전에 설명되지 않은 화학 공정은 많은 약물 및 약물 후보의 핵심 기능인 시 클로프로판을 생성하는 더 안전하고 실용적인 방법을 제공할 수 있습니다. -- 사이언스데일리

시클로프로판이라고 하는 화학 구조는 많은 약물의 효능을 높이고 특성을 미세 조정할 수 있지만, 이 구조를 만드는 전통적인 방법은 특정 분자에만 작용하며 반응성이 높은(잠재적으로 폭발할 수 있는) 성분이 필요합니다. 이제 Penn State의 연구원 팀은 이전에 설명되지 않은 화학 공정을 사용하여 다양한 분자에서 시클로프로판을 생성하는 안전하고 효율적이며 실용적인 방법을 확인하고 시연했습니다. 추가 개발을 통해 사이언스 저널에 8월 4일 게재된 논문에 설명된 새로운 방법은 약물 개발 및 생성 중에 이 중요한 프로세스가 발생하는 방식을 변화시킬 수 있습니다.

시클로프로판은 COVID-19, 천식, C형 간염 및 HIV/AID를 치료하는 데 사용되는 약물을 포함하여 현재 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 많은 약물의 핵심 기능입니다. 이러한 구조는 약물의 효능을 높이고, 체내 용해 능력을 변경하고, 의도하지 않은 표적과의 상호 작용을 최소화하고, 그렇지 않으면 성능을 미세 조정할 수 있습니다. 시클로프로판은 3개의 탄소 원자가 연결된 고리로, 하나의 탄소는 약물 분자의 나머지 부분에 부착되어 있고 다른 두 개는 각각 2개의 수소 원자에 부착되어 있습니다.

“시클로프로판은 많은 약물의 필수 구성 요소이며 약물 후보에 추가하는 것은 약물 발견 프로세스의 중요한 부분이 될 수 있습니다.”라고 Penn State의 Eberly College of Science의 화학 교수이자 연구팀의 리더인 Ramesh Giri는 말했습니다. “시클로프로판의 생성을 개선하기 위한 이전의 노력은 60년 이상 전에 계승된 기계적 경로를 변경하는 데 중점을 두었습니다. 우리는 다른 각도에서 접근하여 간단하고 실용적이며 광범위하게 적용할 수 있는 완전히 새로운 경로를 확인했습니다.”

새로운 방법은 많은 분자의 합성에 사용되는 알켄(alkenes)이라는 화합물의 특정 화학 구조를 사이클로프로판으로 변환합니다. 이 방법은 “라디칼 화학”을 이용하는데, 여기서 반응의 중간 단계는 반응을 진행시키는 자유 라디칼이라고 하는 짝을 이루지 않은 전자를 가진 일부 탄소 원자를 남깁니다. 이 특정 방법은 가시광선을 사용하여 반응을 시작하고 산소를 포함한 일반적인 화학 성분을 사용합니다.

사이클로프로판을 생성하는 기존 방법은 반응성이 높고 획득하기 어려운 성분이 필요하고 제어된 조건에서 수행되어야 하며 생성된 화합물의 저장 수명이 매우 짧은 경우가 많습니다. 이러한 불안정한 성분은 2개의 짝을 이루지 않은 전자를 가진 반응성이 높은 탄소 원자인 카르벤(carbene)이라는 공정에서 중간 화합물을 생성하는 데 중요합니다. 새로운 방법은 카르벤 중간체를 완전히 우회하여 짝을 이루지 않은 전자를 한 번에 하나씩 라디칼로 생성합니다.

“이 경로에 사용되는 모든 성분은 상업적으로 이용 가능하거나 실험실에서 쉽게 만들 수 있으며 특별한 안전 예방 조치가 필요하지 않으며 최종 제품을 장기간 보관할 수 있습니다.”라고 Giri는 말했습니다. “우리는 산소가 10% 미만인 공기에 노출된 상태에서 모든 성분을 하나의 혼합물에 함께 추가할 수 있으며 한 단계로 진행됩니다. 반응은 간단하고 안전하여 학부 과정의 일부로 포함시킬 계획도 있습니다. 화학 실험실.”

전통적인 방법의 또 다른 단점은 일반적으로 복잡한 분자와 작동하지 않는다는 것입니다. 이러한 이유로 시클로프로판은 일반적으로 분자가 덜 복잡할 때 합성 초기에 설치되지만 다음 단계로 인해 고리가 열릴 수 있으며 나중에 분자의 파생물을 만들려는 시도는 초기 단계로 역추적해야 합니다. 새로운 방법을 사용하여 연구원들은 스테로이드 에스트론, 페니실린 및 비타민 B와 같은 약학적으로 관련된 화합물을 포함하여 광범위한 복잡성을 가진 다양한 알켄을 시클로프로판으로 변환하는 데 성공했습니다.

“우리는 사람들이 약물 합성 중에 접할 수 있는 분자 복잡성의 전체 범위를 조사했습니다.”라고 Giri는 말했습니다. “어떤 경우에는 전통적인 방법으로 동일한 최종 제품을 개발할 수 있지만 더 많은 단계를 거쳐야 합니다. 다른 경우에는 시작 알켄이 너무 민감하거나 너무 복잡하기 때문에 기존 방법으로는 이러한 제품을 만들 수 없습니다. 새로운 방법은 더 안전하고 효율적이며 실용적일 뿐만 아니라 기존 방법보다 적용 범위가 더 넓습니다.”

다양한 치료 목표를 달성하기 위해 최종 제품에 추가 화학 그룹을 추가하기 위해 반응의 일부 성분을 교체할 수도 있습니다. 반응의 성분 중 하나는 메틸렌이라는 화합물 유형입니다. 상업적으로 이용 가능한 수백 가지의 서로 다른 메틸렌이 있으며, 각각은 그것을 메틸렌으로 만드는 특정 화학 그룹뿐만 아니라 이론적으로 사이클로프로판이 생성될 때 알켄에 추가될 수 있는 다른 그룹을 가지고 있습니다. 연구원들은 19가지의 서로 다른 메틸렌 화합물을 사용하여 새로운 방법의 폭을 시연했습니다.

Giri는 “가시광선 기반 반응과 라디칼 화학을 사용하여 메틸렌을 사용하여 알켄을 사이클로프로판으로 변환하는 아이디어는 처음에는 직관에 반하는 것처럼 보였기 때문에 이 새로운 촉매 방법을 철저히 입증하는 것이 매우 중요했습니다.”라고 말했습니다. “핵심 통찰력은 반응에 산소를 도입하여 알켄과 상호작용하는 라디칼을 생성하는 데 도움을 주는 것이었습니다. 제 연구실에서는 알켄을 사용하여 라디칼을 생성하는 다른 반응을 연구해 왔으며 동일한 아이디어를 사이클로프로판 생성에 적용할 수 있는지 궁금했습니다. ”

다음으로 Giri와 그의 연구실은 산업적으로 실행 가능하도록 방법을 확장할 계획입니다.

“미래의 개발과 확장을 통해 이 방법은 알켄이 시클로프로판화되는 방식을 변형시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 이는 약물 발견, 개발 및 생성에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.”라고 그는 말했습니다.

Penn State의 연구팀에는 Giri 외에도 박사후 연구원 Dhruba Poudel, Amrit Pokhrel 연구 당시 박사후 연구원, Raj Kumar Tak 연구 당시 박사후 연구원, Majji Shankar 박사후 연구원이 포함되어 있습니다. 미국 국립일반의학연구소(National Institute of General Medical Sciences)와 펜 스테이트(Penn State)가 이 연구를 지원했습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230803141658.htm