세포 방어에 관여하는 유전자를 활성화하는 것 외에도 STING 단백질은 이온 채널 역할을 하여 다양한 면역 반응을 제어할 수 있습니다. -- 사이언스데일 리

STING으로 알려진 신호 단백질은 인간 면역 체계의 중요한 역할을 하며 세포 내 위험 신호를 감지하고 다양한 방어 메커니즘을 활성화합니다.

STING은 주로 바이러스와 같은 외래 침입자 또는 숙주 조직이나 세포의 손상을 나타낼 수 있는 DNA를 감시합니다. STING이 위험 신호를 감지하면 적어도 세 가지 다른 경로를 켤 수 있습니다. 하나는 인터페론 생산으로 이어지고, 하나는 비표준 자가포식(세포 구성 요소 재활용 및 병원체 제거에 관여), 세 번째는 인플라마좀 형성으로 이어집니다. 염증 반응을 활성화시키는 단백질 복합체. STING이 인터페론 생산을 자극하는 메커니즘은 잘 규명되어 있지만 다른 두 프로세스를 활성화하는 방법은 이해되지 않았습니다.

이제 MIT와 하버드 의과대학 연구팀은 STING이 이 두 경로를 활성화하는 방법을 발견했습니다. 그들은 STING이 이전에는 알려지지 않은 놀라운 기능을 가지고 있음을 발견했습니다. 그것은 양성자가 골지체로 알려진 소기관에서 누출되도록 하는 이온 채널 역할을 할 수 있습니다. 따라서 위험 신호를 이온 흐름으로 변환할 수 있는 최초의 인간 면역 센서가 됩니다.

“STING이 양성자 채널이라는 이 새로운 아이디어에 도달하는 것은 STING 또는 양성자 플럭스가 인플라마좀 및 비정규 자가포식을 활성화할 수 있다는 다른 실험실의 이전 연구 결과를 연결하는 데 필요한 양성자 채널이며, 이를 통해 STING이 양성자 플럭스를 시작하거나 매개하여 두 가지 모두를 유발한다는 가설을 세웠습니다. 다운스트림 프로세스”라고 매사추세츠 종합 병원과 하버드 의과 대학의 의학 교수이자 이 연구의 수석 저자인 MIT 및 하버드 브로드 연구소의 회원인 Nir Hacohen은 말합니다.

Darrell Irvine은 “숙주 면역에 대한 중요성 때문에 STING 활동을 활성화하거나 억제할 수 있는 약물 개발에 큰 관심이 있으며 STING의 이온 채널 활동 발견은 STING을 조절하는 치료법 설계에 대한 새로운 사고 방식을 제공할 것”이라고 말했습니다. , MIT의 Underwood-Prescott 교수로 생물 공학 및 재료 과학 및 공학과에 임명되었습니다. MIT의 통합 암 연구를 위한 Koch 연구소 및 MGH, MIT 및 Harvard의 Ragon 연구소 회원; 연구의 수석 저자.

MIT 생물학 박사 과정 학생 Bingxu Liu와 Rebecca Carlson 박사 ’23은 Harvard-MIT 건강 과학 및 기술 분과를 통해 의료 공학 및 의학 물리학 프로그램을 최근 졸업했으며 오늘 Science에 게재된 논문의 주요 저자입니다. MIT 생명 공학과의 Karl Van Tassel 부교수이자 Broad Institute 및 Koch Institute의 회원인 Paul Blainey도 이 논문의 저자입니다.

놀라운 역할

STING(인터페론 유전자 자극제의 약자)은 감염, 자가면역 및 암과 관련하여 면역 반응을 유발하는 주요 요인 중 하나로 간주됩니다. STING을 활성화하는 약물은 면역 체계를 자극하여 종양을 파괴하는 데 도움이 되는 암 면역 요법 약물로 임상 시험에서 개발되고 테스트되었습니다.

STING은 막을 가로지르는 단백질이며 일반적으로 소포체(ER)라고 하는 소기관의 막에 박혀 있는 것으로 발견됩니다. DNA를 감지하면 골지체로 이동하여 인터페론 생산에 필요한 유전자를 활성화하는 단백질을 활성화하기 시작합니다.

“사람들은 STING이 인터페론을 유도하는 방법을 꽤 잘 알고 있지만 STING이 자가포식과 인플라마좀 형성을 유도하는 방법은 지난 10년 동안 이 분야에서 열린 논쟁이었습니다.”라고 Liu는 말합니다.

이전 연구에서는 자가포식과 인플라마좀(염증을 자극하는 대형 단백질 복합체)의 형성이 세포 소기관에서 누출되는 양성자에 의해 유발될 수 있으며, 이는 세포 내부를 더 산성화한다고 밝혔습니다. 그 때문에 연구원들은 STING이 어떻게든 양성자 누출을 유발할 수 있는지 궁금해했습니다.

이 가능성을 탐구하기 위해 연구원들은 pH가 올라갈 때 형광을 발하는 단백질로 골지체에 라벨을 붙였습니다. 그들이 STING을 활성화하는 분자로 세포를 처리했을 때, 골지체는 덜 산성이 되었으며, 이는 양성자를 잃고 있음을 의미합니다. 유전자 스크린은 이 이온 흐름을 제어하는 또 다른 이온 채널의 가능성을 최소화했기 때문에 연구자들은 STING 자체가 양성자 채널로 작용하고 있다는 가설을 세웠습니다.

“생물학적 중요성 외에도, 이 연구는 성숙한 기능 유전체학 분야의 주목할만한 예입니다. 여기서 풀링된 스크리닝 데이터는 집중 조사의 방향을 설정하기에 충분히 신뢰할 수 있습니다. 여기의 경우와 같이 부정적인 결과에서도 마찬가지입니다.” Blainey 말한다.

주어진 단백질 구조가 구멍을 포함할지 여부를 예측할 수 있는 컴퓨터 모델을 통해 STING 단백질의 구조를 실행한 후 연구원들은 STING 단백질이 구멍과 유사한 영역을 포함할 것으로 예측된다는 것을 발견했습니다. 우연히도 작년에 STING 작용제(STING을 활성화하는 분자)를 찾고 있던 한 회사가 새로운 분자를 발견했고, 나중에 학계 그룹에서 이 정확한 위치에 결합하는 것으로 나타났습니다.

MIT/Harvard 팀은 C53으로 알려진 작용제가 추정 모공을 막는다는 가설을 세웠습니다. C53이 세포에 첨가되었을 때, 양성자는 골지체 밖으로 누출되지 않았고, STING이 다른 수단을 통해 활성화되더라도 autophagy 및 inflammasome 형성을 활성화하는 하류 경로가 켜지지 않았습니다. 그러나 다른 경로를 거치는 인터페론 활성화는 여전히 발생했다.

“처음으로, 우리는 C53으로 인터페론을 활성화할 수 있는 이러한 다운스트림 프로세스를 분리할 수 있었지만, autophagy 및 inflammasome 형성으로 이어지는 다른 두 경로를 억제할 수 있었습니다.”라고 Carlson은 말합니다. “STING이 과활성화되는 염증성 질환의 맥락에서 우리는 이제 이러한 분자 메커니즘 중 어떤 것이 가장 중요하고 우리가 보고 있는 표현형에 가장 크게 기여하는지 묻기 시작할 수 있습니다.”

선택적 제어

향후 연구에서 연구원들은 C53을 사용하여 이 세 가지 경로의 상대적 중요성을 결정하고 다양한 질병을 치료하기 위해 자극하거나 차단하는 데 가장 유용한 경로를 알아내려고 합니다.

현재 여러 임상 시험이 진행 중이지만 미국 식품의약국(FDA)은 지금까지 어떤 STING 작용제도 승인하지 않았습니다. 다른 STING 작용제가 임상 시험 이상으로 성공하지 못한 한 가지 잠재적인 이유는 치료가 STING에 의해 매개되는 원치 않는 세포 사멸을 초래할 수 있기 때문입니다. MIT/Harvard 팀에 따르면 인터페론 생산을 자극하지만 세포 사멸이나 다른 염증 경로는 자극하지 않는 약물이 이러한 장애물을 극복할 수 있는 방법을 제공할 수 있다고 합니다.

연구원들은 STING이 이온 채널에 의해 제어되는 것으로 알려진 다른 세포 활동의 행동에 영향을 미치는 역할을 할 수 있는지 여부를 탐구하기를 희망합니다. “이제 우리는 STING이 이온 채널이라는 것을 알았으므로 STING이 양성자를 수송한다는 지식을 바탕으로 발생할 수 있다고 생각하는 다른 효과를 제안할 수 있습니다.”라고 Carlson은 말합니다.

이 연구는 미국 국립보건원(National Institutes of Health), 하워드 휴즈 의학 연구소(Howard Hughes Medical Institute), 패니 앤 존 허츠 재단(Fannie and John Hertz Foundation Fellowship), 미국 국립과학재단(National Science Foundation) 대학원 연구 펠로우십(Graduate Research Fellowship), 유럽 분자생물학 협회(European Molecular Biology Organization Fellowship), 암 연구소/브리스톨 마이어스(Cancer Research Institute/Bristol Myers)의 지원을 받았습니다. 스큅 펠로우쉽.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230803141655.htm