대규모 유전자 탐색을 통해 뇌세포가 만들어지는 방식이 밝혀졌습니다.

실험실에서 줄기세포로부터 배양된 뉴런은 서로 연결된 네트워크를 형성합니다. 이 연구에서 연구진은 CRISPR 기술을 사용하여 줄기세포의 유전자를 비활성화한 후, 세포가 뉴런으로 성공적으로 발달하는 과정을 관찰했습니다. 스케일 바: 100 µm. 사진 제공: 갈야 몬데러-로트코프 박사, 예루살렘 히브리 대학교

배아줄기세포는 어떻게 뇌세포로 분화하며, 어떤 유전자가 이러한 변화를 가능하게 할까요? 1월 5일 네이처 뉴로 사이언스(Nature Neuroscience) 에 발표된 새로운 연구 는 강력한 유전자 편집 도구를 사용하여 이 질문에 대한 해답을 제시합니다. 예루살렘 히브리대학교 생명과학연구소의 사기브 시프만(Sagiv Shifman) 교수와 프랑스 국립보건임상연구소(INSERM)의 비나즈 얄신(Binnaz Yalcin) 교수가 공동으로 진행한 이번 연구는 게놈 전체에 걸친 CRISPR 유전자 제거 스크리닝을 통해 뇌 발달 초기 단계에 필수적인 유전자들을 규명했습니다.

연구진은 명확한 목표를 가지고 연구를 시작했습니다. 바로 뇌세포가 정상적으로 형성되는 데 필요한 유전자가 무엇인지 밝히는 것이었습니다.

연구팀은 CRISPR 유전자 편집 기술을 이용해 약 2만 개의 유전자를 개별적으로 비활성화하고 배아줄기세포가 뇌세포로 분화하는 과정에서 어떤 일이 일어나는지 관찰했습니다. 실험은 줄기세포 상태와 신경세포로 분화하는 과정 모두에서 진행되었습니다. 유전자를 하나씩 비활성화함으로써 과학자들은 분화 과정이 정상적으로 진행되는 데 필요한 유전자를 정확히 찾아낼 수 있었습니다.

이러한 체계적인 접근 방식을 통해 연구팀은 신경 세포 분화의 주요 단계를 규명할 수 있었습니다. 총 331개의 유전자가 신경 세포 생성에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈으며, 이 중 상당수는 이전에는 초기 뇌 발달과 관련이 없는 것으로 알려져 있었습니다. 이번 연구 결과는 뇌 크기 변화, 자폐증, 발달 지연 등 신경 발달 장애에 영향을 미칠 수 있는 유전적 요인에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.

뇌 질환과 관련된 새로운 유전자 발견

가장 중요한 발견 중 하나는 PEDS1이라는 유전자가 이전에 알려지지 않았던 신경발달 장애의 원인이라는 사실이 밝혀진 것입니다.

PEDS1은 신경 섬유를 절연하는 지방막인 미엘린에 특히 풍부한 특정 유형의 막 인지질인 플라스마로겐 생성에 필요합니다. CRISPR 스크리닝을 통해 PEDS1이 신경 세포 형성에도 중요한 역할을 하며, 이 유전자가 결핍되면 뇌 크기가 감소한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 관찰 결과를 바탕으로 연구진은 PEDS1 결핍이 인간의 뇌 발달에 영향을 미칠 수 있다고 제안했습니다.

이러한 생각은 서로 관련 없는 두 가족에 대한 유전자 검사를 통해 뒷받침되었습니다. 두 경우 모두 심각한 발달 증상을 보이는 아이들에게서 PEDS1 유전자의 희귀 돌연변이가 발견되었습니다. 해당 아이들은 발달 지연과 함께 뇌 크기가 작은 것으로 나타났습니다.

뇌 형성에 있어 PEDS1의 역할 확인

PEDS1 유전자 결손이 이러한 증상을 직접적으로 유발하는지 확인하기 위해 연구진은 실험 모델을 이용하여 해당 유전자를 비활성화시켰습니다. 이 실험을 통해 PEDS1이 정상적인 뇌 발달에 필수적이라는 사실이 확인되었습니다. PEDS1이 없으면 신경 세포가 제대로 형성되거나 이동하지 못합니다. 이러한 연구 결과는 해당 유전자 변이를 가진 아이들에게서 나타나는 임상적 특징을 설명하는 데 도움이 됩니다.

히브리대학교 수학·자연과학부의 사기브 시프만 교수는 다음과 같이 설명합니다. "배아줄기세포가 신경세포로 분화하는 과정을 추적하고 유전체 내 거의 모든 유전자를 체계적으로 변형시킴으로써 뇌 발달에 필수적인 유전자 지도를 만들었습니다. 이 지도는 뇌 발달 과정을 더 잘 이해하고 아직 발견되지 않은 신경발달장애 관련 유전자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. PEDS1 유전자가 아동 발달 장애의 유전적 원인임을 밝히고 그 기능을 규명함으로써, 더 나은 진단과 가족 대상 유전 상담이 가능해지고, 궁극적으로는 표적 치료법 개발에 기여할 수 있을 것입니다."

유전자 기능이 유전 양상을 형성하는 방식

이 연구는 신경발달 장애의 유전 방식을 예측하는 데 도움이 될 수 있는 더 광범위한 경향도 밝혀냈습니다. 전사 및 염색질 조절에 관여하는 유전자를 포함하여 다른 유전자의 활동을 제어하는 ​​유전자는 종종 우성 유전 질환과 관련이 있습니다. 이러한 경우, 해당 유전자 사본 중 하나에만 돌연변이가 발생해도 질병을 유발하기에 충분할 수 있습니다.

반면, PEDS1을 포함한 대사 유전자와 관련된 질환은 열성 유전인 경우가 더 흔합니다. 이는 해당 유전자의 두 복사본 모두에 변형이 있어야 한다는 것을 의미하며, 일반적으로 부모 각각이 변형된 복사본 하나씩을 가지고 있습니다. 생물학적 경로가 유전 패턴과 어떻게 관련되는지 이해하는 것은 연구자와 임상의가 질병 관련 유전자를 식별하고 우선순위를 정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

자폐증 및 발달 지연에 대한 새로운 단서

연구진은 또한 발달 과정에서 특정 유전자가 언제 필요한지를 보여주는 "필수성 지도"를 만들었습니다. 이 지도는 자폐증과 관련된 유전적 메커니즘과 발달 지연과 관련된 유전적 메커니즘을 구분하는 데 도움이 되었습니다.

발달의 여러 단계에 걸쳐 필수적인 유전자들은 발달 지연과 더 강한 연관성을 보였습니다. 반면, 신경 세포 형성에 특히 중요한 유전자들은 자폐증과 더 밀접한 관련이 있었습니다. 이러한 발견은 서로 다른 유전적 이상이 왜 중복되는 증상을 유발할 수 있는지를 설명하고, 초기 뇌 발달의 변화가 자폐증에 기여할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다.

연구 커뮤니티를 위한 공개 데이터

본 연구는 이스라엘 과학재단(ISF), ISF-브로드 연구소 프로그램, 그리고 MAVRI 생의학 연구 프로그램의 지원을 받았습니다.

향후 연구를 지원하기 위해 연구팀은 연구 결과를 담은 공개 온라인 데이터베이스를 구축하여 전 세계 연구자들이 데이터를 탐색할 수 있도록 했습니다.

https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/

쉬프만 교수는 "이번 연구의 상당 부분을 수행하고 웹사이트 제작까지 담당한 박사 과정 학생 알라나 아멜란의 훌륭한 아이디어였습니다. 저희는 이번 연구 결과가 전체 과학계에 도움이 되어, 저희가 확인한 유전자에 대한 연구를 지원하고 신경 발달 장애에 관련된 추가 유전자를 찾아내는 데 기여하기를 바랐습니다."라고 덧붙였습니다.

미래 뇌 연구를 위한 기반

전반적으로 이 연구는 초기 신경계 발달에 대한 상세한 유전자 지도를 제공하고 새롭게 확인된 뇌 질환의 분자적 기반을 밝혀줍니다.

이러한 연구 결과는 신경발달 장애에 대한 유전적 진단을 개선하고 예방 및 치료를 목표로 하는 향후 연구 방향을 제시하는 데 도움이 될 수 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2026/01/260111214444.htm