파킨슨병 역전? 한 가지 약이 죽어가는 뇌세포를 되살린다

강력한 LRRK2 억제제는 파킨슨병 돌연변이가 있는 생쥐에서 일차 섬모를 재건하고, 도파민 신호전달을 되살리고, 신경 종말 밀도를 두 배로 증가시켰습니다. 이는 효소 차단 요법이 파킨슨병의 진행을 늦추거나 역전시킬 수 있음을 시사합니다. 출처: Shutterstock

스탠포드 의대에서 주도하여 쥐를 대상으로 실시한 새로운 연구에 따르면, 단일 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 파킨슨병으로 죽어가는 신경 세포를 효소에 브레이크를 걸면 구할 수 있을 것으로 나타났습니다.

이 유전자 돌연변이는 류신 풍부 반복 키나아제 2(LRRK2)라는 효소의 과활성을 유발합니다. LRRK2 효소의 과도한 활성은 뇌세포 구조를 변화시켜 신경전달물질인 도파민을 생성하는 뉴런과 도파민 시스템의 일부이자 운동, 동기 부여, 의사 결정에 관여하는 뇌 심부 영역인 선조체 세포 간의 중요한 소통을 방해합니다.

"이 연구 결과는 환자를 충분히 조기에 진단할 수 있다면 LRRK2 효소를 억제하는 것이 증상 진행을 안정화시킬 수 있음을 시사합니다."라고 에마 파이퍼 머너 의학과 교수이자 생화학과 교수인 수잔 페퍼 박사는 말했습니다. 연구진은 효소에 결합하여 활성을 감소시키는 분자인 MLi-2 LRRK2 키나제 억제제를 사용하여 과활성 LRRK2를 완화할 수 있습니다.

페퍼 박사는 유전자 돌연변이가 LRRK2 효소의 과활성화를 초래하는 유일한 원인은 아니기 때문에 억제제 치료가 다른 유형의 파킨슨병이나 다른 신경퇴행성 질환에도 도움이 될 수 있다고 덧붙였습니다.

페퍼는 7월 1일 Science Signaling 에 게재된 이 연구의 책임 저자입니다. 생화학 박사후 연구원인 엡시 제이몬 박사가 주저자입니다. 이 연구는 스코틀랜드 던디 대학교의 다리오 알레시 박사와의 오랜 협력 연구의 일환입니다.

셀룰러 안테나

파킨슨병 환자의 약 25%는 유전자 돌연변이로 인해 발생하며, LRRK2 효소를 과활성화시키는 단일 유전자 돌연변이가 가장 흔한 원인 중 하나입니다. LRRK2 효소가 과활성화되면 세포는 안테나처럼 화학적 메시지를 주고받는 세포 부속기관인 일차 섬모를 잃게 됩니다. 일차 섬모를 잃은 세포는 네트워크가 끊겼을 때 휴대전화와 같은 상태가 되어 메시지를 주고받을 수 없게 됩니다.

건강한 뇌에서는 흑질이라는 뇌 영역의 도파민 뉴런과 선조체 사이에 많은 메시지가 주고받습니다. 이러한 세포 "대화"는 세포체에서 뻗어 나온 관 모양의 도파민 뉴런 축삭이 선조체까지 뻗어 뉴런 및 신경교 세포(신경 기능을 담당하는 세포)와 소통하기 때문에 가능합니다.

LRRK2 효소 활성이 과도하면 중요한 신호 전달이 차단되는데, 이는 도파민 뉴런이 스트레스를 받고 선조체에서 소닉 헤지호그(만화 캐릭터의 이름을 딴 것)라는 신호를 방출할 때 발생합니다. 건강한 뇌에서는 선조체 내 특정 뉴런과 성상세포(아교세포의 일종인 지지 세포)가 신경보호인자라는 단백질을 생성하게 합니다. 이름에서 알 수 있듯이, 이 단백질은 다른 세포의 사멸을 방지하는 역할을 합니다. LRRK2 효소 활성이 과도하면 많은 선조체 세포가 일차 섬모를 잃고 도파민 뉴런의 신호를 수신하는 능력도 상실합니다. 소닉 헤지호그 신호 전달의 이러한 장애는 필요한 신경보호인자가 생성되지 않음을 의미합니다.

"세포 생존에 필요한 여러 가지 과정은 섬모가 신호를 주고받는 과정을 통해 조절됩니다. 헤지호그 신호에 반응하여 신경 보호 인자를 분비하는 선조체 내 세포들 역시 생존을 위해 헤지호그 신호가 필요합니다. 세포가 섬모를 잃으면 세포가 생존을 유지하는 신호를 받기 위해 섬모가 필요하기 때문에 세포도 죽음의 길로 접어든다고 생각합니다."라고 페퍼 박사는 설명했습니다.

회복된 섬모는 예상치 못한 것이었다

이 연구의 목표는 MLi-2 LRRK2 키나제 억제제가 과도한 LRRK2 효소 활성의 영향을 역전시키는지 확인하는 것이었습니다. 이 연구에서 조사된 뉴런과 신경교세포는 완전히 성숙되어 더 이상 세포 분열을 통해 번식하지 않았기 때문에, 연구진은 처음에는 섬모가 다시 자랄 수 있는지 확신하지 못했습니다. LRRK2 과활성을 유발하는 유전자 돌연변이와 초기 파킨슨병과 유사한 증상을 보이는 생쥐를 대상으로, 연구진은 먼저 생쥐에게 2주 동안 억제제를 투여했습니다. 뇌 구조, 신호 전달, 또는 도파민 뉴런의 생존력에는 변화가 관찰되지 않았습니다.

생체 리듬, 즉 수면-각성 주기를 조절하는 뉴런에 대한 최근 연구 결과는 연구진에게 새로운 시도를 하도록 영감을 주었습니다. 더 이상 분열하지 않는 해당 세포들의 주요 섬모는 12시간마다 성장하고 감소했습니다.

"다른 비분열 세포에서도 섬모가 자란다는 사실을 발견하면서 이 억제제가 이론적으로 작용할 수 있다는 것을 깨달았습니다."라고 페퍼는 말했습니다.

연구팀은 LRRK2 효소가 과잉 활성화된 쥐가 장시간 억제제를 섭취한 후에 무슨 일이 일어나는지 보기로 했습니다. 페퍼는 그 결과를 "놀랍다"고 설명했습니다.

억제제를 3개월 동안 섭취한 결과, 유전자 돌연변이가 있는 생쥐에서 LRRK2 효소 과활성에 의해 일반적으로 영향을 받는 선조체 뉴런과 신경교세포 중 일차 섬모를 가진 비율은 유전자 돌연변이가 없는 생쥐와 거의 차이가 없었습니다. 세포 서비스가 불규칙한 지역에서 서비스가 좋은 지역으로 이동하면 문자 메시지를 주고받는 능력이 회복되는 것처럼, 일차 섬모의 증가는 도파민 뉴런과 선조체 사이의 소통을 회복시켰습니다.

선조체 뉴런과 신경교세포는 도파민 뉴런의 헤지호그 신호 전달에 반응하여 유전자 돌연변이가 없는 생쥐의 뇌와 동일한 양의 신경 보호 인자를 다시 분비했습니다. 도파민 뉴런의 헤지호그 신호 전달이 감소했는데, 이는 스트레스가 감소했음을 시사합니다. 또한, 선조체 내 도파민 신경 종말의 밀도 지표가 두 배로 증가했는데, 이는 죽어가던 뉴런이 초기 회복을 보였음을 시사합니다.

페퍼 박사는 "이러한 연구 결과는 파킨슨병 환자의 상태를 안정화하는 데 그치지 않고 개선할 수 있음을 시사한다"고 말했습니다.

파킨슨병의 초기 증상은 떨림을 느끼기 약 15년 ​​전에 시작됩니다. 페퍼 박사에 따르면, 이러한 증상은 일반적으로 후각 상실, 변비, 그리고 잠을 자면서도 꿈을 꾸는 수면 장애로 나타납니다. 그녀는 LRRK2 유전자 변이를 가진 사람들이 가능한 한 빨리 이 효소를 억제하는 치료를 시작할 수 있기를 바란다고 말했습니다.

연구팀의 다음 단계는 LRRK2 유전자 돌연변이와 관련이 없는 다른 형태의 파킨슨병이 이러한 유형의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는지 테스트하는 것입니다.

"이번 연구 결과에 매우 기대가 큽니다. 이 접근법이 뇌 회로의 신경 활동 회복 측면에서 환자들에게 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 기대합니다."라고 페퍼 박사는 말했습니다. "현재 여러 LRRK2 억제제 임상 시험이 진행 중이며, 이번 쥐 실험 결과가 향후 환자들에게 적용될 수 있기를 기대합니다."

이 연구는 파킨슨병 연구를 위한 마이클 J. 폭스 재단, 파킨슨병 과학 연구 이니셔티브, 영국 의학 연구 위원회의 자금 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250703230641.htm