새로운 유전자 편집기로 더욱 정확한 정보 제공

과학자들에게 유전자 치료를 발전시키는 데 가장 필요한 유전자 편집 도구가 무엇인지 묻는다면, 그들은 아마도 컬럼비아 대학교 바젤로스 의과대학의 사무엘 스턴버그 연구실과 MIT 및 하버드 대학교 브로드 연구소의 데이비드 류 연구실에서 현재 실현을 눈앞에 둔 시스템을 설명할 것입니다.

evoCAST라 불리는 유전자 편집기는 이 분야가 시작된 이래로 유전자 치료 개발을 어렵게 만들었던 문제, 즉 원치 않는 변형을 일으키지 않고 인간 유전체의 정의된 위치에 긴 DNA를 추가하는 방법을 해결하는 데 크게 기여했습니다.

박테리아에서 발견되는 복잡한 효소를 활용한 최신 버전의 편집기는 유전자 치료에 적합한 효율로 전체 유전자(또는 여러 유전자)를 인간 유전체의 특정 위치에 삽입하도록 프로그래밍할 수 있습니다. 편집기에 대한 자세한 내용은 5월 15일 Science 에 게재된 논문에 설명되어 있습니다.

고급 유전자 편집기의 필요성

CRISPR-Cas, 바이러스, 그리고 기타 편집 시스템 덕분에 현재 환자를 위해 개발 중인 수십 가지 유전자 치료제가 개발되었지만, 모든 기존 방법에는 단점이 있습니다. 어떤 방법은 정밀하지만, 미세한 수정만 가능합니다. 유전자 치료에 가장 많이 사용되는 바이러스는 완전한 유전자를 삽입할 수 있지만, 면역 반응을 활성화하면서 무작위로 삽입합니다.

evoCAST와 같은 도구는 유전자 치료의 신뢰성과 효율성을 높일 수 있으며, 특히 수천 가지의 다양한 돌연변이로 인해 발생하는 낭포성 섬유증이나 혈우병과 같은 질병에 효과적일 수 있습니다.

스턴버그는 "예를 들어 CFTR 유전자의 수백에서 수천 개의 서로 다른 돌연변이가 낭포성 섬유증을 유발할 수 있기 때문에 각 환자를 치료하려면 엄청나게 많은 수의 유전자 편집 약물이 필요할 것입니다."라고 말합니다. "대신, evoCAST와 같은 기술은 환자의 유전체에 완전하고 건강한 유전자를 삽입하는 단일 유전자 치료를 가능하게 할 수 있습니다."

"아직 해야 할 일이 많이 남아 있지만, evoCAST는 근본적인 유전적 결함에 관계없이 완전하고 건강한 유전자를 영구적으로 이식하는 시스템 개발에 있어 이정표를 세웠습니다."

새로운 시스템은 암 치료를 위한 CAR T 세포 치료제 생산, 생물의학 연구에 필요한 형질전환 세포주 및 모델 생물체 등 다른 의료 및 연구 분야에서도 더 간단하고 정확한 유전자 편집을 가능하게 할 수 있습니다.

"점핑 유전자"에서 개발된 새로운 편집기

evoCAST는 스턴버그 연구실이 몇 년 전 박테리아에서 발견한 자연 시스템을 기반으로 합니다. 이 시스템은 유전자가 박테리아 유전체의 새로운 위치로 이동할 수 있도록 합니다. (점핑 유전자, 즉 트랜스포존은 유전적 다양성을 생성하여 종에 이로운 역할을 할 수 있습니다.)

연구진은 CAST(CRISPR 관련 트랜스포사제)의 여러 가지 특징이 잠재적인 유전자 편집 시스템으로 매력적이라는 점을 인지했습니다. 한 가지 장점은 염색체를 손상시키지 않고도 큰 DNA 조각을 삽입할 수 있다는 점인데, 이 과정에서 염색체 손상은 심각한 의도치 않은 오류를 유발할 수 있습니다. 또 다른 장점은 연구자가 지정한 유전체의 어느 위치로든 삽입을 유도하는 "프로그램 가능성"입니다.

박테리아 시스템을 인간 세포에 적용하는 것은 쉽지 않았습니다. 스턴버그의 대학원생인 조지 램프는 인간 세포에서 작동하는 시스템을 성공적으로 개발했지만, 초기 버전의 기술은 효율이 낮았습니다.

스턴버그는 어려움을 예상했습니다. "CAST 시스템은 진화적 시간 척도에 따라 이동성 유전자가 유전체 내에서 자유롭게 이동할 수 있도록 돕기 위해 존재합니다. 이 시스템은 효율적으로 작동해야 한다는 선택적 압력을 받지 않기 때문에, 바이러스 감염으로부터 박테리아를 보호하는 매우 강력하고 효율적인 시스템으로 진화한 CRISPR-Cas9보다 이 시스템에서 더 많은 활성을 끌어낼 필요성이 더 클 것이라고 생각했습니다."

인공 진화로 유전자 편집 개선

스턴버그와 램프는 어떤 변화가 시스템을 개선할 수 있을지 추측하는 대신, 하버드와 브로드 연구소의 분자생물학자이자 유기화학자인 데이비드 리우에게 의뢰했습니다. 리우는 단백질의 진화를 가속화하는 실험실 기술인 PACE를 개발했습니다. 램프는 시스템의 성능을 PACE가 실행 가능한 옵션으로 만들 정도로 끌어올렸고, 리우 연구실의 대학원생인 아이작 비테와 사이먼 아이칭거는 이 시스템을 PACE로 전환하여 최소한의 개입으로 수백 번의 진화 과정을 수행할 수 있게 했습니다.

램프는 "PACE는 진화에 박차를 가하고 연구자들이 합리적으로 설계된 표적 변형을 통해 일반적으로 달성할 수 있는 수준을 뛰어넘는 효소 개선 효과를 제공합니다."라고 말했습니다. "PACE를 통해 획득한 돌연변이는 CAST 시스템 전체의 성능을 크게 향상시켰습니다."

수백 개의 진화적 세대를 거친 후, 새로운 evoCAST 시스템은 세포의 30~40%를 편집할 수 있게 되었는데, 이는 원래 시스템의 낮은 편집 속도에 비해 엄청나게 향상된 수치입니다.

다음 단계

evoCAST 시스템은 이미 일부 유전자 편집 및 유전자 치료 응용 분야에 적합한 효율성을 달성했으며, 연구자들은 더욱 관련성 있는 모델 시스템에서 이 시스템을 테스트하기 시작할 계획입니다.

동시에 팀은 편집 효율성을 더욱 개선하기 위해 다른 evoCAST 구성 요소를 변경하는 등 개선 작업을 계속하고 있습니다.

하지만 현재 evoCAST와 개발 중인 다른 대형 DNA 편집 도구가 직면한 가장 큰 과제 중 하나는 전달입니다.

"이러한 도구와 탑재물을 실제로 관심 세포나 조직에 어떻게 투입할 수 있을까요?" 스턴버그는 말한다. "이것은 이 분야의 많은 사람들이 직면하고 있는 과제입니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/05/250515191230.htm