줄기세포 췌도세포의 첫 번째 혈관화 모델

막스 델브뤼크 센터(Max Delbrück Center)의 과학 책임자인 마이케 샌더(Maike Sander)가 이끄는 연구진은 췌장 내 호르몬 분비 세포의 혈관화 오가노이드 모델을 개발했습니다. Developmental Cell 에 게재된 이 연구 는 당뇨병 연구와 세포 기반 치료법의 발전을 가져올 것으로 기대됩니다.

막스 델브뤽 센터(Max Delbrück Center) 과학 책임자인 마이케 샌더(Maike Sander) 교수가 이끄는 국제 연구팀은 혈관계가 통합된 인간 만능줄기세포 유래 췌장 췌도(SC-islet) 오가노이드 모델을 최초로 개발했습니다. 췌도는 췌장에 있는 세포 덩어리로, 인슐린을 생성하는 베타 세포를 포함한 여러 종류의 호르몬 분비 세포를 포함하고 있습니다.

캘리포니아 대학교 샌디에이고 캠퍼스(University of California, San Diego)의 샌더 연구실 연구진은 혈관을 가진 SC-췌도 오가노이드가 혈관이 없는 오가노이드보다 더 많은 성숙 베타 세포를 포함하고 더 많은 인슐린을 분비한다는 것을 발견했습니다. 혈관이 있는 오가노이드는 체내에서 발견되는 췌도 세포와 더욱 유사했습니다. 이 연구는 "Developmental Cell"에 게재되었습니다.

샌더는 "이번 연구 결과는 췌장 섬세포 기능을 지원하는 혈관망의 중요성을 강조합니다."라고 말하며, "이 모델은 당뇨병 연구와 새로운 치료법 개발에 필수적인 췌장의 자연 환경을 재현하는 데 한 걸음 더 다가가게 해 줍니다."라고 덧붙였습니다.

혈관화된 줄기세포 섬의 엔지니어링

체외에서 인슐린을 생성하는 세포 군집을 모방하는 소형 기관인 SC-췌도 세포 오가노이드는 당뇨병 및 기타 췌장 내분비 질환 연구에 널리 사용됩니다. 하지만 샌더는 이러한 오가노이드의 베타 세포가 일반적으로 미성숙하여 체내 환경에 적합하지 않다고 말합니다. 베타 세포 성숙을 촉진하기 위한 여러 접근법이 개발되었지만, 그 효과는 미미하다고 그녀는 덧붙입니다.

생체 내 환경을 더 잘 모방하기 위해, 연구진은 혈관을 둘러싸는 인간 내피 세포와 결합 조직 형성을 돕는 세포인 섬유아세포를 줄기세포에서 배양한 췌도 오가노이드에 첨가했습니다. 연구팀은 다양한 세포 배양 배지를 사용하여 효과적인 칵테일을 찾을 때까지 실험을 진행했습니다. 이 세포들은 생존했을 뿐만 아니라 성숙하여 췌도 오가노이드를 감싸고 관통하는 관 모양의 혈관망을 형성했습니다.

"우리의 돌파구는 바로 그 처방을 고안하는 것이었습니다."라고 샌더는 말합니다. "줄기세포 생물학자와 생명공학자로 구성된 헌신적인 팀이 참여하여 다양한 질환을 실험하는 데 5년이 걸렸습니다."

혈관화된 줄기 세포 췌도 기관체는 더 성숙하다

연구진은 혈관이 있는 오가노이드와 혈관이 없는 오가노이드를 비교했을 때, 혈관이 있는 오가노이드가 고농도의 포도당에 노출되었을 때 인슐린을 더 많이 분비하는 것을 발견했습니다. 샌더는 "미성숙 베타 세포는 포도당에 잘 반응하지 않습니다. 이는 혈관이 있는 모델이 더 성숙한 세포를 포함하고 있음을 시사합니다."라고 말했습니다.

연구진은 다음으로 혈관계가 오가노이드의 성숙에 어떻게 구체적으로 도움을 주는지 탐구하고자 했습니다. 그들은 두 가지 핵심 메커니즘을 발견했습니다. 내피 세포와 섬유아세포는 세포 표면에 단백질과 탄수화물로 이루어진 그물망인 세포외 기질을 형성하는 데 도움을 줍니다. 기질 형성 자체는 세포 성숙을 위한 신호입니다. 둘째, 내피 세포는 골형성 단백질(BMP)을 분비하여 베타 세포의 성숙을 촉진합니다.

기계적 힘 또한 인슐린 분비를 자극한다는 사실을 인지한 연구팀은 오가노이드를 미세유체 장치에 통합하여 영양분이 혈관망을 통해 직접 공급되도록 했습니다. 그 결과, 성숙한 베타 세포의 비율이 더욱 증가하는 것을 발견했습니다.

"우리는 기울기를 발견했습니다."라고 샌더는 말합니다. "혈관이 형성되지 않은 오가노이드는 미성숙 세포가 가장 많았고, 혈관 형성과 함께 성숙된 세포의 비율이 더 높았으며, 혈관을 통해 영양분 흐름이 추가됨에 따라 더욱 성숙되었습니다. 생체 내 생리학을 매우 정확하게 재현하는 췌장 섬의 인간 세포 모델은 당뇨병의 근본적인 메커니즘을 연구하는 데 새로운 길을 열어줍니다."라고 그녀는 덧붙입니다.

마지막 단계에서 연구진은 혈관이 형성된 SC-췌도 세포가 체내에서도 더 많은 인슐린을 분비한다는 것을 보여주었습니다. 혈관이 형성되지 않은 SC-췌도 세포를 이식받은 당뇨병 마우스는 혈관이 형성된 SC-췌도 세포를 이식받은 마우스에 비해 생존율이 낮았으며, 일부 마우스는 이식 후 19주차에도 질병 징후를 보이지 않았습니다. 이 연구는 혈관 형성 전 단계가 이식된 SC-췌도 세포의 기능을 향상시킨다는 것을 보여준 다른 연구들을 뒷받침합니다.

1형 당뇨병을 연구하기 위한 더 나은 모델

샌더는 혈관화된 SC-췌도 세포 소기관 모델을 사용하여 1형 당뇨병을 연구할 계획입니다. 1형 당뇨병은 면역 세포가 췌장의 베타 세포를 공격하고 파괴하여 발생합니다. 이는 2형 당뇨병과 대조되는데, 2형 당뇨병은 시간이 지남에 따라 췌장에서 인슐린을 덜 생성하고 신체 세포가 인슐린의 효과에 저항하게 됩니다.

그녀와 막스 델브뤼크 센터의 연구팀은 제1형 당뇨병 환자의 세포에서 혈관이 있는 오가노이드를 배양하고 있습니다. 이 오가노이드를 미세유체 칩으로 옮기고 환자의 면역 세포를 첨가하고 있습니다.

샌더는 "면역 세포가 베타 세포를 어떻게 파괴하는지 이해하고 싶습니다."라고 설명하며, "이러한 접근 방식은 췌도 세포 기능에 대한 더욱 현실적인 모델을 제공하고 향후 더 나은 치료법 개발에 도움이 될 수 있습니다."라고 덧붙였습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/05/250523120353.htm