과학자들은 약물 레티노산이 신경아세포종을 치료하는 데 어떻게 작용하는지에 대한 미스터리를 해결했다

신경모세포종은 어린이에게 발생하는 고형 종양입니다. 고위험일 경우 이 질병은 예후가 좋지 않습니다. 수십 년 전, 신경모세포종 치료에 레티노산이라는 약물을 추가하면 생존율이 10-15% 증가했습니다. 그러나 이 효과는 부피가 큰 원발성 종양이 대부분 제거된 후 화학 요법 후 통합에서만 나타났습니다.

레티노산이 이 환경에서는 효과적이지만 원발성 종양에는 효과가 없는 이유는 거의 50년 동안 추측되어 왔습니다. 세인트 주드 어린이 연구 병원 과학자들은 새로운 연구에서 레티노산이 전이된 신경모세포종을 죽이는 새로운 메커니즘을 사용한다는 것을 보여주면서 이 미스터리를 해결했습니다.

이 약물은 정상적인 발달 경로를 "하이재킹"하여 암 세포 사멸을 유발합니다. 미래의 복합 치료 접근 방식에 영향을 미치는 이 연구 결과는 Nature Communications 에 게재되었습니다.

"우리는 레티노산이 화학요법 후 통합에는 효과가 있지만 원발성 신경모세포종 종양에는 거의 영향을 미치지 않는 이유에 대한 수십 년간의 모순에 대한 설명을 내놓았습니다." 세인트 주드 계산생물학과의 선임 공동 책임 저자인 폴 겔러허 박사가 말했습니다. "레티노산의 활동은 세포 미세환경에 크게 의존합니다."

세포 미세환경은 세포를 둘러싼 화학 물질, 단백질 및 기타 신호의 수프이며 신체의 해당 부위에만 고유합니다. 예를 들어, 골수 미세환경에는 혈액 세포를 성장시키고 뼈를 재구성하는 신호가 포함되어 있습니다.

전이된 신경아세포종 세포는 종종 골수로 이동하여 BMP(골형성 단백질) 경로 신호 전달이 매우 활발합니다. 연구자들은 BMP 신호 전달이 신경아세포종 세포를 레티노산에 훨씬 더 취약하게 만든다는 것을 보여주었습니다.

"예상치 못하게도, BMP 신호 전달 경로의 유전자를 발현하는 세포가 레티노산에 매우 민감하다는 것을 발견했습니다." 공동 1차 및 공동 책임 저자인 세인트 주드 계산 생물학과 박사인 민 판은 말했습니다.

"그러나 골수 미세 환경으로 인해 신경아세포종 세포가 더 높은 BMP 활성을 가지게 되므로, 레티노산이 통합 치료 중에 이러한 세포를 치료하는 데 매우 효과적이지만, 선행 치료 중에 원발성 종양에는 효과적이지 않은 이유를 깔끔하게 설명했습니다."

전이성 신경아세포종 세포 사멸을 유도하기 위한 개발 하이재킹

유전자 편집 기술을 사용하여 과학자들은 BMP 신호 전달과 레티노산 사이의 관계를 밝혀냈습니다. 그들은 레티노산에 취약한 신경아세포종 세포주 그룹을 조립한 다음, 약물의 활동을 담당하는 유전자를 찾기 위해 유전자를 잘라냈습니다.

BMP 경로의 유전자는 가장 큰 영향을 미쳤으며, 환자에서 레티노산의 다양한 결과에 대한 그럴듯한 설명을 제공했습니다.

"우리는 신경모세포종에서 BMP 신호 전달이 발달 중과 같은 방식으로 레티노산 신호 전달과 함께 작용한다는 것을 발견했습니다."

세인트 주드 계산 생물학과의 공동 1저자 Yinwen Zhang 박사가 말했습니다. Zhang은 유전자 발현을 조절하기 위해 DNA에 결합하는 단백질인 전사 인자가 레티노산에 매우 민감한 신경모세포종 세포와 민감하지 않은 신경모세포종 세포에서 어떻게 다른 결과를 초래하는지에 대해 설명했습니다.

"이미 DNA에 많은 BMP 신호 전달 경로 전사 인자가 있는 경우 레티노산 신호 전달이 이와 결합하여 하류 세포 사멸 관련 유전자 발현을 촉진합니다. 이는 정상적인 배아 발달과 특정 미세 환경의 신경모세포종 세포에서 모두 발생합니다."

"우리는 암에서 보존된 정상적인 배아 발달 과정을 '하이재킹'하는 그런 사례를 처음으로 발견했고, 이를 치료적으로 활용할 수 있습니다." Geeleher가 말했습니다. "이제 우리는 다른 질병에서 비슷한 과정을 찾아 덜 독성이 강하고 더 효과적인 치료 전략을 설계할 수 있습니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/02/250228133028.htm