생성형 AI를 활용해 약물로 치료할 수 없는 질병 치료

듀크 대학의 생물의학 엔지니어들은 이전에는 약물로 치료할 수 없었던 질병을 유발하는 단백질을 결합하고 파괴할 수 있는 짧은 단백질인 펩타이드를 설계하는 AI 기반 플랫폼을 개발했습니다. OpenAI의 이미지 생성 모델에서 영감을 얻은 새로운 알고리즘은 실험 테스트를 위해 펩타이드의 우선순위를 빠르게 정할 수 있습니다.

이 연구는 1월 22일 저널 Science Advances에 게재되었습니다.

질병을 치료하는 한 가지 방법은 질병을 유발하는 단백질을 특별히 표적으로 삼아 파괴할 수 있는 치료제를 개발하는 것입니다. 이러한 핵심 단백질은 때때로 깔끔하게 접힌 오리지미 크레인과 같이 잘 정의된 구조를 가지고 있어 기존의 소분자 치료제가 쉽게 결합할 수 있습니다. 그러나 질병을 유발하는 단백질의 80% 이상은 대신 지저분한 실뭉치와 비슷합니다. 즉, 무질서하고 엉켜 있어서 표준 치료제가 표면에 포켓을 찾아 부착하고 작업을 하는 것이 엄청나게 어렵습니다.

이 문제를 해결하기 위해 연구자들은 펩타이드를 사용하여 질병을 유발하는 단백질에 결합하고 분해하는 방법을 탐구했습니다. 펩타이드는 단백질의 작은 버전이기 때문에 결합을 위해 표면 주머니가 필요하지 않습니다. 대신 단백질 전체의 다양한 아미노산 서열에 결합할 수 있습니다. 하지만 이러한 접근 방식에도 한계가 있습니다. 기존의 "기성품" 바인더는 불안정하거나 지나치게 엉킨 단백질 구조에 부착하도록 설계되지 않았기 때문입니다. 과학자들이 새로운 결합 단백질을 개발하기 위해 노력해 왔지만, 이러한 접근 방식은 여전히 ​​무질서한 표적에는 사용할 수 없는 표적 단백질의 3D 구조 정보를 매핑하는 데 의존합니다.

듀크의 생물의학 공학 조교수인 프라남 차테르지와 그의 팀은 질병을 유발하는 단백질의 구조를 매핑하는 대신 생성적 대규모 언어 모델(LLM)에서 영감을 얻어 솔루션을 만들었습니다. 그 결과가 PepPrCLIP, 즉 CLIP을 통한 펩타이드 우선순위 지정입니다. 이 도구의 첫 번째 구성 요소인 PepPr은 방대한 자연 단백질 시퀀스 라이브러리에서 학습된 생성 알고리즘을 사용하여 지정된 특성을 가진 새로운 '가이드' 단백질을 설계합니다.

이 플랫폼의 두 번째 구성 요소인 CLIP은 OpenAI에서 처음 개발한 알고리즘 프레임워크를 사용하여 캡션에 해당하는 이미지를 매치하여 이러한 펩타이드 중 어느 것이 표적 단백질과 일치하는지 테스트하고 스크리닝합니다. 이 CLIP 모델은 표적 시퀀스만 필요합니다.

"OpenAI의 CLIP 알고리즘은 언어와 이미지를 연결합니다. '개'라는 텍스트가 있으면 개 이미지를 얻어야 합니다." Chatterjee가 말했습니다.

"언어와 이미지 대신, 우리는 펩타이드와 단백질을 매치하도록 훈련했습니다. PepPr이 펩타이드를 만들고, 우리의 적응된 CLIP 알고리즘은 그 펩타이드를 스크리닝하여 어떤 펩타이드가 잘 매치되는지 알려줍니다."

표적의 3D 구조를 사용하여 펩타이드를 생성하는 기존 플랫폼인 RFDiffusion과 비교했을 때, PepPrCLIP은 더 빠르고 표적 단백질에 거의 항상 더 잘 맞는 펩타이드를 생성할 수 있었습니다. PepPrCLIP이 정렬된 단백질 표적과 무질서한 단백질 표적 모두에서 얼마나 잘 작동하는지 측정하기 위해 Chatterjee와 그의 연구실은 Duke University Medical School, Cornell University, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute의 연구팀과 협력하여 플랫폼을 실험적으로 테스트했습니다.

첫 번째 시험에서, 연구팀은 PepPrCLIP으로 생성된 펩타이드가 비교적 간단하고 안정적인 효소 단백질인 UltraID에 효과적으로 결합하여 이의 활동을 억제할 수 있음을 보여주었습니다. 그 다음, 그들은 PepPrCLIP을 사용하여 여러 다른 유형의 암에 대한 신호 전달에 관여하는 무질서하고 복잡한 단백질인 베타-카테닌에 부착할 수 있는 펩타이드를 설계했습니다.

연구팀은 CLIP이 단백질에 결합할 수 있다고 표시한 6개의 펩타이드를 생성했고, 4개가 표적에 효과적으로 결합하여 분해할 수 있음을 보여주었습니다. 그들은 단백질을 파괴함으로써 암세포 신호 전달을 늦출 수 있습니다.

가장 복잡한 시험에서, 연구팀은 활막육종과 관련된 매우 무질서한 단백질에 결합할 수 있는 펩타이드를 설계했습니다. 활막육종은 연조직에서 발생할 수 있고 주로 어린이와 젊은 성인에게 영향을 미치는 희귀하고 공격적인 암입니다. 그리고 Chatterjee에 따르면, "그것은 스파게티 한 그릇과 같습니다. 그것은 세계에서 가장 무질서한 단백질입니다."

연구팀은 펩타이드를 활막육종 세포에 넣어 10가지 디자인을 테스트했습니다. 그들은 PepPrCLIP으로 디자인한 펩타이드가 더 간단한 표적에서와 마찬가지로 단백질을 결합하고 분해할 수 있다는 것을 관찰했습니다. 그리고 만약 그들이 단백질을 파괴할 수 있다면, 이전에는 치료할 수 없었던 암에 대한 치료법을 개발할 기회가 생깁니다.

Chatterjee와 그의 팀은 플랫폼을 지속적으로 개선하려는 계획 외에도 의료 및 산업 전문가와 협력하여 알렉산더병과 같이 불안정한 단백질로 인한 질병과 주로 어린이에게 영향을 미치는 치명적인 신경 질환 및 다양한 유형의 암에 대한 새로운 치료법에 사용될 수 있는 펩타이드를 만드는 것을 시작할 계획입니다.

Chatterjee는 "이러한 복잡하고 무질서한 단백질은 많은 암과 질병을 사실상 치료할 수 없게 만들었습니다. 왜냐하면 우리가 이들과 결합하는 분자를 설계할 수 없었기 때문입니다."라고 말했습니다. 하지만 PepPrCLIP은 가장 복잡한 단백질에도 효과가 있음을 보여주었고, 이는 많은 흥미로운 임상적 가능성을 열어줍니다.


출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/01/250131110603.htm

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