저산소 상태에서 T세포의 암세포 사멸 능력을 유도하는 주요 조절자가 확인됐다

면역 체크포인트 차단제 또는 ICB는 다양한 진행성 암 치료에 혁명을 일으켰습니다. 그러나 종양 침윤 림프구 또는 TIL을 비효과적으로 만드는 치료 저항으로 인해 그 효과는 정체되었습니다. 따라서 이러한 저항을 무장 해제하고 항암 TIL을 회복시켜 종양 세포를 죽일 수 있는 방법을 찾는 것은 암 임상의에게 중요한 목표입니다. 그러나 잠재적인 개입은 비정상적인 조건, 즉 종양의 빠른 성장으로 인해 산소가 거의 없는 암 미세 환경과 비정상적인 종양 혈관계에 의한 산소 전달이 부족한 조건에서 이루어져야 합니다.

Nature Communications 에 게재된 한 연구에서 Lewis Zhichang Shi, MD, Ph.D.와 University of Alabama at Birmingham의 동료들은 저산소 환경에서 T 세포의 HIF1α가 인터페론 감마 또는 IFN-γ 유도에 어떻게 중요한지 처음으로 보여주었습니다. 사이토카인 IFN-γ는 T 세포의 종양 살상 능력을 유도하는 데 필수적인 것으로 알려져 있습니다. 또한 산소가 없을 때 인간 세포에서 에너지를 생산할 수 있는 해당분해라는 대체 대사도 T 세포의 IFN-γ 유도에 필요한 것으로 알려져 있습니다.

"흥미롭게도, 정상 산소 상태인 신체의 산소 수치에서, 정상 산소 상태에서 T 세포의 IFN-g 유도와 해당분해는 해당분해의 주요 조절자인 HIF1α가 아니라 널리 알려진 하위 표적인 LDHa에 의해 매개됩니다. 이는 다른 그룹의 초기 연구에서 보고되었습니다." UAB 방사선 종양학과의 교수인 Shi가 말했습니다. "그러나 저산소 상태에서 HIF1α가 T 세포의 IFN-γ 유도와 해당분해를 조절하는지 여부와 그 방법은 알려지지 않았습니다."

UAB 연구원들은 HIF1α-당분해가 저산소 T 세포에서 IFN-γ 유도에 필수적이라는 것을 발견했습니다. HIF1α는 저산소 유도 인자인 HIF의 하위 단위로, 저산소에 대한 세포 반응을 조율하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

시와 그의 동료들은 유전적 마우스 모델, 13 C로 표지된 포도당 추적 검사법을 사용한 대사 플럭스 분석, Seahorse 분석기, 약리학적 접근 방식을 결합하여 저산소 상태에서 HIF1α의 핵심 역할을 보여주었습니다 .

저산소 상태에서 활성화된 인간과 생쥐 T 세포에서, 그들은 T 세포에서 HIF1α를 제거하면 이화대사에서 동화대사로의 대사 재프로그램 전환이 방지된다는 것을 발견했습니다. 이 대사의 주요 구성 요소는 혐기성 해당분해입니다. 또한, 이 제거는 IFN-γ 유도를 억제했습니다. 또한, 저산소 상태에서 T 세포 해당분해의 약리학적 억제는 IFN-γ 유도를 방지했습니다. 반대로, HIF1α의 음성 조절자를 녹아웃시켜 HIF1α를 안정화시키면 저산소 상태에서 IFN-γ가 증가했습니다.

암에 대한 방어와 관련하여 연구자들은 HIF1α가 삭제된 저산소 T 세포가 시험관 내에서 종양 세포를 죽일 수 있는 능력이 낮다는 것을 발견했습니다. 생체 내에서 T 세포에서 HIF1α가 삭제된 종양을 가진 마우스는 ICB 요법에 반응하지 않았습니다.

연구자들은 그런 다음 ICB 요법에 대한 저항을 극복하는 방법을 보여주었습니다. HIF1α 결손의 기전적 기능을 밝혀낸 결과, HIF1α 손실은 저산소 T 세포에서 해당분해 활성을 크게 감소시켜 세포 내 아세틸-CoA가 고갈되고 활성화 유도 세포 사멸(AICD)이 약화되었습니다. 성장 배지에 아세트산염을 보충하여 세포 내 아세틸-CoA를 회복시키면 AICD가 다시 활성화되고 저산소 Hif1α 결손 T 세포에서 IFN-γ 생산이 회복되었습니다.

그런 다음 Shi와 동료들은 살아있는 쥐에서 아세트산염 보충이 T 세포에서 HIF1α의 특정 삭제가 있는 종양을 가진 쥐에서 ICB 저항을 우회하는 효과적인 전략임을 입증했습니다. Hif1α 삭제 종양을 가진 쥐에게 아세트산염 보충을 한 후 복합 ICB ​​요법을 실시했을 때, 쥐는 ICB 요법에서 상당한 개선을 보였으며, 종양 성장을 강력하게 억제하고 종양 무게를 크게 줄였습니다.

"TIL과 종양 세포는 성장과 기능을 위해 동일한 대사 경로를 활용하며, 저산소증과 영양실조가 특징인 대사적으로 가혹한 종양 미세환경에서 함께 살면서 치열한 대사적 줄다리기를 벌인다"고 Shi는 말했다. "이 대사적 전투를 TIL에 유리하게 기울이는 방법이 핵심이며, 아세트산 보충제가 Hif1α-deletion-TIL에서 IFN-γ 생산을 회복하고 T 세포에서 HIF1α 손실로 인한 ICB 저항을 극복한다는 것을 보여주었습니다."

"저희 연구는 다른 연구자들의 초기 보고서와 함께 T 세포의 HIF1α 기능 손상이 항-CTLA-4 및 항-PD-1/L1과 같은 ICB에 대한 치료 저항의 주요 T 세포 내재적 메커니즘이라는 것을 설득력 있게 보여줍니다."라고 Shi는 말했습니다.

"HIF1α-조절된 해당분해가 저산소 T 세포에서 활성화 유도 세포 사멸과 IFN-γ 유도를 촉진한다"라는 연구의 Shi와 공동 저자는 Hongxing Shen, Oluwagbemiga A. Ojo, Haitao Ding, Chuan Xing, Abdelrahman Yassin, Vivian Y. Shi, Zach Lewis, Ewa Podgorska, James A. Bonner(UAB 방사선 종양학과), Logan J. Mullen(University of Alaska Fairbanks, Fairbanks, Alaska), M. Iqbal Hossain, Shaida A. Andrabi(UAB 약리학 및 독성학과), Maciek R. Antoniewicz(University of Michigan, Ann Arbor, Michigan)입니다.

UAB, UAB의 O'Neal 종합 암 센터, 국립 보건원의 CA230475-01A1, CA25972101A1 및 CA279849-01A1 보조금, V 재단 장학금 V2018-023, 국방부-의회 지시 의학 연구 프로그램 보조금 ME210108, 암 연구소 CLIP 보조금 CRI4342에서 지원을 받았습니다.

UAB 방사선 종양학과 약리학 및 독성학은 Marnix E. Heersink 의대의 학과입니다. Shi는 O'Neal 종합 암 센터의 과학자이며 Koikos-Petelos-Jones-Bragg ROAR 암 연구 기금 교수직을 맡고 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241213211320.htm