ALS 초기 단계의 신경변성으로 이어지는 주요 경로 확인

미국에서는 매년 약 5,000명이 근위축성 측색 경화증(ALS)을 앓습니다. 질병통제예방센터에 따르면, 이들은 평균적으로 진단을 받은 후 2~5년만 생존합니다. 빠르게 진행되는 이 신경퇴행성 질환은 뇌와 척수의 신경 세포가 죽게 하여 근육 약화, 호흡 부전, 치매를 초래합니다. 이 질병의 파괴적인 특성에도 불구하고, ALS 발병 시 운동 신경 세포의 악화를 유발하는 요인에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

이제 캘리포니아 샌디에이고 대학의 연구원과 동료들은 질병의 초기 단계에서 신경 퇴화를 일으키는 주요 경로를 확인했다고 보고했습니다. 이 발견은 주요 손상이 발생하기 전에 ALS의 진행을 조기에 예방하거나 늦추는 치료법 개발로 이어질 수 있습니다. 이 연구는 2024년 10월 31일 Neuron 에 게재되었습니다.

TDP-43이라는 단백질은 일반적으로 운동 뉴런의 핵에 위치하며, 세포가 기능하는 데 필요한 유전자 발현을 조절합니다. 연구에 따르면 TDP-43이 대신 핵 밖의 세포질에 축적되면 ALS의 징후입니다. 이 단백질이 잘못된 위치에 어떻게 들어가 신경 퇴화로 이어지는지는 지금까지 연구자들을 당황하게 했습니다.

"ALS 환자를 진찰하고 세포질에 TDP-43 단백질이 응집된 것을 볼 때쯤이면 이미 모든 차가 충돌한 사고 현장과 같지만, 그것이 시작 사건은 아닙니다." UC 샌디에이고 의대의 세포 및 분자의학과 교수이자 RNA 기술 및 치료 센터와 샌포드 줄기세포 연구소 혁신 센터의 소장인 책임 저자인 진 요(Gene Yeo) 박사의 말입니다.

"사고"로 이어지는 사건을 추적하면서, Yeo는 일반적으로 세포질에서 발견되는 CHMP7이라는 또 다른 단백질이 대신 핵에 축적되어 궁극적으로 운동 뉴런 퇴화로 이어지는 일련의 사건을 일으킨다고 설명합니다. 하지만 처음에 CHMP7이 핵에 축적되는 원인은 무엇일까요?

Yeo와 그의 팀은 핵에서 CHMP7 축적에 영향을 줄 수 있는 RNA 결합 단백질을 스크리닝했습니다. 이를 통해 55개의 단백질이 생성되었고, 그 중 23개가 ALS 발병과 잠재적으로 관련이 있었습니다. 이러한 단백질 중 여러 개의 생성을 억제하면 핵에서 CHMP7이 증가했습니다. ALS 환자에서 유래한 유도 다능성 줄기 세포에서 생성된 운동 뉴런을 사용한 추가 실험에서 CHMP7 수치에 영향을 미치는 것으로 알려지지 않았던 RNA 스플라이싱 관련 단백질인 SmD1을 고갈시키면 핵 축적이 가장 크게 증가한다는 놀라운 발견이 있었습니다.

핵에서 CHMP7이 축적되면 핵소포린이 손상되는데, Yeo는 핵소포린을 핵과 세포질을 분리하는 막의 작은 포털에 비유하는데, 이는 두 세포 공간 사이에서 단백질과 RNA의 이동을 조정합니다. 기능 장애가 있는 핵소포린은 TDP-43이 핵을 빠져나와 세포질에 축적되도록 합니다. 일단 그곳에 도달하면, 단백질은 더 이상 뉴런이 기능하는 데 필요한 유전자 발현 프로그램을 감독할 수 없습니다.

그러나 연구자들이 세포에서 SmD1 발현을 증가시켰을 때 CHMP7는 세포질의 정상적인 위치로 회복되어 핵공은 그대로 유지되었고 TDP-43은 핵에 머물러 운동 뉴런이 퇴화되지 않았습니다.

"실제로 이 CHMP7 단백질의 국소화를 고칠 수 있고 따라서 모든 하위 효과도 고칠 수 있습니다." 연구의 주 저자이자 당시 Yeo 연구실의 신경 과학 학생이었으며 2024년 봄에 박사 학위를 받은 노라 알-아잠의 말입니다.

게다가 SmD1 단백질은 다중 단백질 복합체인 SMN의 일부입니다. SMN 기능 장애는 또 다른 신경 퇴행성 질환인 척수성 근위축증에 연루되어 있습니다.

"척추 근위축증에 대한 치료제가 실제로 존재하기 때문에 흥미로워요." Yeo가 말했다. "그 중 하나인 risdiplam은 ALS에서 기능 장애가 생기는 SMN1 유전자와 밀접한 관련이 있는 유전자인 SMN2의 스플라이싱과 발현을 강화하는 소분자 화합물입니다."

이는 리스디플람을 사용하여 SMN 수치를 높이면 ALS가 질병의 가장 초기 단계를 지나서 발병하는 것을 막을 수 있다는 가능성을 암시합니다.

"모든 신경 세포가 한꺼번에 죽는 것은 아닙니다." Yeo가 말했다. "일부 신경 세포가 먼저 죽고, 그런 다음 다른 신경 세포로 퍼집니다. 증상이 나타나자마자 환자를 치료하여 나머지 신경 세포가 충돌하지 않도록 하고 ALS의 진행을 멈추기를 바랄 수 있습니다."

연구자들은 SMN 복합체가 ALS 발병에 중요한 역할을 할 수 있다고 생각하지만, 추가 연구가 필요합니다. 다음 단계는 동물 모델과 ALS의 다른 유전적 모델에서 연구를 계속하기 위한 기금을 모으고, 결국 ALS를 단락시키는 risdiplam 또는 다른 화합물의 효과를 테스트하는 것입니다.

연구에 참여한 공동 저자는 다음과 같습니다: Jenny H. To, Vaishali Gautam, Dylan C. Lam, Chloe B. Nguyen, Jack T. Naritomi, Assael A. Madrigal, Benjamin Lee, Anthony Avina, Orel Mizrahi, Jasmine R. Mueller, Willard Ford, Anthony Q. Vu, Steven M. Blue, Yashwin L. Madakamutil, Uri Manor, Cara R. Schiavon, Elena Rebollo(모두 UC San Diego 소속); Wenhao Jin(Sanford Laboratories for Innovative Medicines 소속); Lena A. Street과 Marko Jovanovic(Columbia University 소속); Jeffrey D. Rothstein과 Alyssa N. Coyne(Johns Hopkins University School of Medicine 소속).

이 연구는 미국 국립보건원(보조금 R01HG004659, U24 HG009889, R35GM128802, R01AG071869 및 R01HG012216), 미국 국립과학재단(MCB-2224211), 그리고 챈-주커버그 이니셔티브의 지원을 받아 진행되었습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/11/241108113215.htm