면역 기억 및 항종양 면역을 위한 스위치

루드비히 암 연구 연구에서는 면역 체계의 T 세포에서 기억 T 세포를 생성하는 데 필수적인 대사 스위치를 발견했습니다. 기억 T 세포는 이전에 접한 병원균에 대한 지속적인 면역력을 부여하며, 종양에서 발견되는 T 세포 하위 유형은 면역 요법 중에 항종양 반응을 유발합니다.

Ludwig Lausanne의 Ping-Chih Ho와 Alessio Bevilacqua가 주도하고 Science Immunology 의 현재 호에 발표된 이 연구에서는 유전자 발현의 주요 조절자인 PPARβ/δ를 필수적인 분자 스위치로 식별했습니다. Ho, Bevilacqua 및 동료 연구진은 또한 이 스위치의 기능 장애가 이전에 접한 바이러스에 대한 T 세포 "기억"과 생쥐에서 항암 면역 반응의 유도를 손상시킨다는 것을 보여줍니다.

호 박사는 "저희 연구 결과는 이런 전환을 약리학적으로 적용해 암 면역 치료의 효능을 개선할 수 있을 것이라는 것을 시사합니다."라고 말했습니다.

병든 세포와 암세포를 죽이는 킬러(또는 CD8+) T 세포가 표적 항원에 의해 활성화되면 대부분의 다른 건강한 세포가 산소가 부족할 때만 사용하는 대사 경로를 켭니다. 이러한 유형의 대사는 호기성 당분해라고 알려진 대사 과정을 포함하며, 킬러 T 세포가 표적 세포를 증식하고 파괴하는 능력에 필수적인 여러 과정을 지원합니다.

대부분의 킬러 T 세포는 감염을 제거한 후 죽습니다. 그러나 일부는 중앙 기억 CD8+ T 세포(Tcms)로 전환되어 순환계에 남아 우리가 면역이라고 부르는 것을 확립합니다. 즉, 같은 병원균에 다시 마주치면 신속하고 치명적인 반응을 보이는 능력입니다. 이러한 전환을 달성하기 위해 T 세포는 호기성 해당분해를 끄고 다른 방법으로 신진대사를 적응시켜 조직이나 순환계에서 장기간 지속되도록 합니다. 지금까지 정확히 어떻게 이를 수행하는지는 알려지지 않았습니다.

PPARβ/δ가 Tcms의 특징적인 많은 대사 과정을 활성화한다는 것을 알고, Ho, Bevilacqua와 그들의 동료들은 그것이 Tcm 형성에 중요한 역할을 할 수 있다고 가설을 세웠습니다. 그들은 백신 접종 후 오랜 시간이 지난 황열병 백신 접종자로부터 수집한 면역학적 유전자 발현 데이터를 조사했고, 예상대로 PPARβ/δ가 그들의 Tcms에서 풍부하게 생성되는 것을 보았습니다.

쥐에 대한 연구에서 PPARβ/δ는 바이러스 감염에 대한 면역 반응의 최고 단계가 아니라 그 반응이 잦아들 때 T 세포에서 활성화된다는 것을 밝혔습니다. 또한 CD8+ T 세포는 PPARβ/δ를 발현하지 못하면 순환 Tcm이 되는 데 필요한 대사 전환을 할 수 없었습니다. 발현을 방해하면 감염 후 장에서 이러한 Tcm과 상주 기억 T 세포의 생존이 손상되었습니다.

연구자들은 T 세포가 Tcm 형성에 중요한 면역 인자인 인터루킨-15에 노출되고 TCF1이라는 단백질이 발현되면 PPARβ/δ 경로가 활성화된다는 것을 보여줍니다. TCF1은 이미 Tcm이 표적 병원균을 만났을 때 Tcm의 빠른 확장에 중요한 것으로 알려져 있습니다. 연구자들은 이 연구에서 TCM 유지에도 중요하다는 것을 보여줍니다.

우연히도 TCF1 발현은 종양에서 발견되는 CD8+ T 세포 하위 집합, 즉 전구체 고갈 T 세포의 특징입니다. 이러한 전구체 고갈 T 세포는 두 가지 경로 중 하나를 따릅니다. 완전히 무기력한 "말기적으로 고갈된" T 세포가 되거나 적절한 자극이 주어지면 증식하여 암 세포를 죽이는 "효과기" CD8+ T 세포를 생성합니다. 항-PD-1 항체와 같은 체크포인트 차단 면역 요법은 이러한 자극을 제공할 수 있습니다.

TCF1이 T 세포에서 PPARβ/δ 경로를 조절한다는 관찰은 그것이 또한 전구체 고갈된 T 세포의 형성과 유지에 필수적일 수 있다는 가능성을 제기했습니다. 연구자들은 이것이 실제로 사실임을 보여주었습니다. T 세포에서 PPARβ/δ 유전자를 삭제하면 흑색종의 마우스 모델에서 전구체 고갈된 T 세포가 손실되었습니다. 그들은 또한 PPARβ/δ 경로가 전구체 고갈된 T 세포가 말기 고갈로 비틀거리는 경향을 억제한다는 것을 보여줍니다.

Ho, Bevilacqua와 동료들은 연구 결과의 치료적 가능성을 평가하기 위해 T 세포를 PPARβ/δ 활동을 자극하는 분자에 노출시키고 처리된 세포를 흑색종 마우스 모델에 사용했습니다. 이 세포들은 처리되지 않은 세포보다 마우스에서 흑색종 종양의 성장을 더 효율적으로 지연시켰고 암을 죽이는 후손을 생성하도록 준비된 선조 고갈된 T 세포의 생화학적 특징을 지녔습니다.

Bevilacqua는 "이러한 결과를 바탕으로 PPARβ/δ 신호전달을 표적으로 삼는 것이 T세포 매개 항암 면역을 개선하는 유망한 접근 방식이 될 수 있음을 시사한다"고 말했습니다.

이것이 사람에게서 어떻게 정확히 달성될 수 있는지는 의심할 여지 없이 Ho 연구실에서 추가 연구 주제로 다룰 것입니다.

이 연구는 루트비히 암 연구소, 스위스 국립 과학 재단, 유럽 연구 위원회, 스위스 암 재단, 암 연구소, 헬무트 호르텐 재단, 흑색종 연구 연합, 대만 과학기술부, NYU 아부다비 연구소상, 중앙연구원의 지원을 받았습니다.

핑치 호는 루드비히 암 연구소 로잔 지부 회원이자 로잔 대학의 정교수입니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/08/240823185109.htm