과학자들은 신경퇴화와 같은 노화 관련 질병에 영향을 미칠 수 있는 독특한 분자 구조를 발견했습니다.

종종 “세포의 발전소”라고 불리는 미토콘드리아는 에너지 공급원으로서의 역할로 잘 알려져 있지만 이러한 소기관은 우리의 전반적인 건강을 유지하는 데에도 중요합니다. 그러나이 미토콘드리아 스트레스 신호 배후의 분자 메커니즘에 대한 이해가 제한적이었습니다. 이제 Scripps Research 과학자들의 연구에서 이 과정에서 중요한 단계가 밝혀졌습니다.

2023년 8월 7일 Nature Structural & Molecular Biology 저널에 발표된 새로운 연구는 세포의 통합 스트레스 반응(ISR)을 활성화하는 데 미토콘드리아 단백질 구조가 어떻게 필요한지 보여줍니다. 이는 세포가 건강을 유지하는 데 도움이 되는 중요한 경로입니다. 연구원들은 DELE1이라는 단백질로 구성된 이 미토콘드리아 구조가 노화 관련 질병에 대한 미래 치료제의 표적이 될 수 있다고 믿고 있습니다.

“이 신호 경로의 분자 세부 사항을 이해하면 신경 퇴행성 질환, 암 및 심장 질환과 같은 다양한 질병에 대한 치료법을 개발하는 데 잠재적으로 도움이 될 수 있습니다. 스크립스 리서치.

세포 기능과 건강을 유지하기 위해 미토콘드리아는 바이러스 감염 및 철분 결핍과 같은 스트레스 요인을 지속적으로 감지하고 대응해야 합니다. 그러나 그렇게 할 수 있는 능력은 나이가 들면서 감소합니다.

“우리 몸의 다른 모든 부분과 마찬가지로 미토콘드리아도 노화되고 약간 덜 생산적입니다. “이렇게 미토콘드리아 생산성이 저하되면 세포는 다양한 스트레스 요인과 싸울 만큼의 에너지를 갖지 못하며 많은 사람들은 이것이 신경 퇴행의 주요 원인이라고 믿고 있습니다.”

미토콘드리아가 스트레스를 처리하는 한 가지 방법은 ISR을 활성화하는 것입니다. 이전 연구에서는 DELE1 단백질이 이 통합된 스트레스 반응을 활성화하는 데 관여한다는 것을 보여 주었지만 지금까지는 단백질의 분자 구조에 대해 알려진 것이 거의 없었습니다. DELE1의 구조를 특성화하는 것은 미토콘드리아 스트레스와 관련된 질병을 이해하고 치료하기 위한 핵심 단계입니다.

연구자들은 ISR 개시에 적극적으로 관여하는 것으로 알려진 DELE1(C 말단)의 단편에 초점을 맞췄다. 그들이 이 조각을 분리했을 때 예상보다 훨씬 무거운 것을 발견하고 놀랐는데, 이는 단백질 조각의 여러 복사본이 서로 결합하고 있음을 시사했습니다. 연구팀은 전자현미경을 사용하여 이 단백질 복합체(또는 올리고머)가 8개의 동일한 조각, 즉 옥타머로 구성된 매우 대칭적인 실린더임을 보여주었습니다.

스크립스 리서치(Scripps Research)의 통합 구조 및 전산 생물학과 교수이자 연구 공동 선임 저자인 가브리엘 랜더(Gabriel Lander) 박사는 “이렇게 훨씬 더 큰 올리고머 구조를 형성하고 있다는 것은 완전히 예상치 못한 일”이라고 말했다. “이 유연한 원통형 구조를 형성하기 위해 다리가 얽혀있는 두 개의 다리가 네 개인 거미와 비슷합니다.”

연구원들은 옥타머의 12,000개 이상의 전자 현미경 이미지를 캡처한 다음 알고리즘을 사용하여 3차원 구조 모델을 생성했습니다. 그런 다음 구조 내에서 다른 아미노산(단백질 구성 요소)의 위치를 살펴봄으로써 어떤 아미노산이 8량체 결합 및 조립에 관여하는지 확인할 수 있었습니다.

DELE1의 이러한 올리고머화가 ISR을 활성화하는 데 필요한지 여부를 테스트하기 위해 연구자들은 DELE1이 함께 결합하는 능력을 방해하는 일부 주요 아미노산에 돌연변이를 도입했습니다. 돌연변이되고 올리고머화할 수 없는 버전의 DELE1을 포함하는 세포를 배양했을 때 세포는 ISR을 활성화할 수 없었습니다. 이는 올리고머화가 이 스트레스 신호 경로를 활성화하는 데 중요하다는 것을 시사합니다.

다음 단계는 이 구조적 정보를 사용하여 이러한 경로를 조작하는 방법을 찾는 것입니다. 특히 다른 질병과 장애에서 그렇습니다.

“이 올리고머화 단계가 잠재적인 규제 사이트라는 것을 아는 것은 우리에게 잠재적인 약물 개발을 위한 플랫폼을 제공합니다. “우리는 이 경로를 표적으로 삼는 것이 다양한 장애에서 결과를 개선할 가능성이 있다고 생각합니다.”

Jie Yang, Kelsey Baron, Luke Wiseman 및 Gabriel Lander 외에도 “DELE1 올리고머화는 통합 스트레스 반응 활성화를 촉진합니다” 연구의 저자인 Daniel E. Pride, Anette Schneemann, Wenqian Chen 및 Scripps Research의 Albert S. Song이 포함됩니다. ; 샌프란시스코 캘리포니아 대학교의 Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles 및 Martin Kampmann.

이 연구는 National Institutes of Health(NS095892 및 NS125674 및 F31AG071162 보조금)와 Scripps Research의 Olson-King Endowed Skaggs Fellowship의 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230807173803.htm