인간 게놈 다양성의 가장 명확한 스냅샷 - ScienceDaily

20년 이상 동안 과학자들은 다른 유전 데이터를 비교하기 위한 표준으로 컨센서스 유전 서열인 인간 참조 게놈에 의존해 왔습니다. 수많은 연구에 사용된 참조 게놈은 무엇보다도 특정 질병과 관련된 유전자를 식별하고 인간 특성의 진화를 추적할 수 있게 했습니다.

그러나 항상 결함이 있는 도구였습니다. 가장 큰 문제 중 하나는 데이터의 약 70%가 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project) 동안 DNA가 시퀀싱된 주로 아프리카-유럽 배경을 가진 한 남자로부터 온다는 것입니다. 결과적으로, 그것은 지구상의 70억 인구를 서로 다르게 만드는 0.2~1%의 유전적 서열에 대해 거의 알려줄 수 없으며, 오늘날 환자에게 영향을 미치는 불균형. 예를 들어, 비유럽 인구에서 발견되는 많은 유전적 변이는 참조 게놈에 전혀 나타나지 않습니다.

수년 동안 연구원들은 질병을 진단하고 치료를 안내하기 위해 인간의 다양성을 더 포함하는 리소스를 요구해 왔습니다. 이제 Human Pangenome Reference Consortium의 과학자들은 개인마다 다른 인간 DNA 부분을 특성화하는 데 획기적인 발전을 이루었습니다. 그들이 최근에 출판한 것처럼 자연그들은 전 세계 47명의 게놈 서열을 각 서열의 99% 이상이 높은 정확도로 렌더링되는 소위 팬게놈으로 조립했습니다.

서로 겹쳐진 이 서열은 이전에는 볼 수 없었던 거의 1억 2천만 개의 DNA 염기쌍을 드러냈습니다.

아직 진행 중인 작업이지만 팬게놈은 공개되어 있으며 전 세계 과학자들이 새로운 표준 인간 게놈 참조로 사용할 수 있다고 주요 연구자 중 한 명인 록펠러 대학의 Erich D. Jarvis는 말합니다.

“이 복잡한 게놈 컬렉션은 이전에 포착된 것보다 훨씬 더 정확한 인간 유전적 다양성을 나타냅니다.”라고 그는 말합니다. “연구자들은 마음대로 사용할 수 있는 더 넓고 깊은 유전 데이터와 더 높은 품질의 게놈 어셈블리를 통해 유전자와 질병 특성 사이의 연결에 대한 이해를 개선하고 임상 연구를 가속화할 수 있습니다.”

소싱 다양성

2003년에 완성된 인간 게놈의 첫 번째 초안은 상대적으로 부정확했지만 틈이 메워지고 오류가 수정되었으며 시퀀싱 기술이 발전함에 따라 수년 동안 더욱 선명해졌습니다. 또 다른 이정표는 작년에 게놈의 마지막 8%(주로 단백질과 반복적인 DNA 영역을 코딩하지 않는 단단히 감긴 DNA)가 최종적으로 시퀀싱되었을 때 달성되었습니다.

이러한 진전에도 불구하고 참조 게놈은 특히 다양성을 나타내는 DNA의 중요한 0.2~1%와 관련하여 불완전한 상태로 남아 있었습니다. 이 문제를 해결하기 위해 미국과 유럽에 있는 12개 이상의 연구 기관 간의 정부 지원 협업인 HPRC(Human Pangenome Reference Consortium)가 2019년에 출범했습니다.

당시 컨소시엄의 리더 중 한 명인 Jarvis는 70,000종의 모든 척추동물 종의 염기서열을 지정하는 것을 목표로 하는 척추동물 게놈 프로젝트를 통해 고급 염기서열분석 및 계산 방법을 연마하고 있었습니다. 그와 다른 공동 연구실은 단일 척추동물 내의 변이를 밝히기 위해 고품질 이배체 게놈 어셈블리에 이러한 발전을 적용하기로 결정했습니다. 현자.

다양한 샘플을 수집하기 위해 연구자들은 26개의 지리적 및 인종적으로 다양한 인구를 대표하는 2500명 이상의 개인을 포함하는 시퀀싱된 인간 게놈의 공개 데이터베이스인 1000 게놈 프로젝트로 전환했습니다. 대부분의 샘플은 지구상에서 가장 큰 인간 다양성의 본거지인 아프리카에서 왔습니다.

“많은 다른 대규모 인간 게놈 다양성 프로젝트에서 과학자들은 대부분 유럽 샘플을 선택했습니다.”라고 Jarvis는 말합니다. “우리는 그 반대의 일을 하기 위해 의도적으로 노력했습니다. 우리는 과거의 편견에 대응하려고 노력했습니다.”

흔한 질병과 희귀한 질병 모두에 대한 지식을 알려줄 수 있는 유전자 변이가 이러한 집단에서 발견될 가능성이 있습니다.

엄마, 아빠, 그리고 아이

그러나 유전자 풀을 넓히기 위해 연구원들은 각 개인의 더 선명하고 명확한 서열을 만들어야 했으며 척추동물 게놈 프로젝트 및 관련 컨소시엄의 구성원이 개발한 접근 방식을 사용하여 해당 분야의 오랜 기술적 문제를 해결했습니다.

모든 사람은 각 부모로부터 하나의 게놈을 물려받으며, 이것이 우리가 모든 염색체의 두 복사본을 갖게 되는 방식이며, 이배체 게놈으로 알려진 것을 제공합니다. 그리고 사람의 게놈을 시퀀싱할 때 부모의 DNA를 분석하는 것은 어려울 수 있습니다. 오래된 기술과 알고리즘은 개인에 대한 부모의 유전 데이터를 병합할 때 일상적으로 오류를 만들어 흐린 보기를 초래했습니다. “엄마와 아빠의 염색체 차이는 대부분의 사람들이 생각하는 것보다 큽니다.”라고 Jarvis는 말합니다. “엄마는 유전자 사본이 20개이고 아빠는 2개뿐일 수 있습니다.”

pangenome에 너무 많은 게놈이 표시되면 그 흐림이 혼란의 뇌우로 발전할 위험이 있습니다. 그래서 HPRC는 미국 국립보건원(National Institutes of Health)의 Adam Phillippy와 Sergey Koren이 개발한 부모-자식 “트리오”(어머니, 아버지, 게놈이 모두 배열된 자녀)에 대해 개발한 방법을 사용했습니다. 엄마와 아빠의 데이터를 사용하여 유전 계통을 정리하고 아이를 위한 더 높은 품질의 서열에 도달할 수 있었고 이를 팬게놈 분석에 사용했습니다.

새로운 변형

47명에 대한 연구원의 분석은 94개의 별개의 게놈 서열을 산출했으며, 각 세트의 염색체에 대해 2개와 남성의 성 Y 염색체를 더했습니다.

그런 다음 고급 계산 기술을 사용하여 94개의 시퀀스를 정렬하고 계층화했습니다. 이전에 보이지 않았거나 이전 참조에서 언급된 것과 다른 위치에 있는 1억 2천만 개의 DNA 염기쌍 중 약 9천만 개는 염색체 덩어리가 재배열될 때 발생하는 사람 DNA의 차이인 구조적 변이에서 파생됩니다. – 이동, 삭제, 반전 또는 중복된 추가 사본 포함.

이것은 중요한 발견이라고 Jarvis는 지적합니다. 왜냐하면 최근 몇 년간의 연구에서 구조적 변형이 인구별 다양성뿐만 아니라 인간의 건강에 중요한 역할을 한다는 것이 확립되었기 때문입니다. “그들은 특성 차이, 질병 및 유전자 기능에 극적인 영향을 미칠 수 있습니다.”라고 그는 말합니다. “너무 많은 새로운 것들이 확인되면서 이전에는 불가능했던 많은 새로운 발견들이 있을 것입니다.”

격차 채우기

팬게놈 어셈블리는 또한 반복적인 서열이나 복제된 유전자로 인한 틈을 채웁니다. 한 가지 예는 면역 체계가 SARS-CoV-2 바이러스와 같은 항원을 인식하는 데 도움이 되는 세포 표면의 단백질을 암호화하는 유전자 클러스터인 MHC(주요 조직 적합성 복합체)입니다.

“그것들은 정말 중요하지만 오래된 시퀀싱 방법을 사용하여 MHC 다양성을 연구하는 것은 불가능했습니다.”라고 Jarvis는 말합니다. “우리는 우리가 예상했던 것보다 훨씬 더 많은 다양성을 보고 있습니다. 이 새로운 정보는 특정 병원체에 대한 면역 반응이 사람들마다 어떻게 다른지 이해하는 데 도움이 될 것입니다.” 또한 장기 이식 기증자와 환자를 일치시키거나 자가 면역 질환 발병 위험이 있는 사람을 식별하는 더 나은 방법으로 이어질 수 있습니다.

연구팀은 또한 염색체의 핵심에 놓여 세포 분열을 수행하고 세포가 복제될 때 분리되는 중심체의 놀라운 새로운 특성을 발견했습니다. 중심체의 돌연변이는 암 및 기타 질병을 유발할 수 있습니다.

고도로 반복적인 DNA 염기서열을 가지고 있음에도 불구하고 중심체는 일배체형마다 매우 다양하여 한 개인 내에서도 모계 및 부계 일배체형 사이의 유전적 차이의 50% 이상을 설명할 수 있다고 Jarvis는 말합니다. “중심체는 염색체에서 가장 빠르게 진화하는 부분 중 하나인 것 같습니다.”

관계 형성

그러나 현재 47인 판게놈은 시작점에 불과하다. HPRC의 궁극적인 목표는 2024년 중반까지 다양한 인구에서 최소 350명의 개체로부터 거의 오류가 없는 고품질 게놈을 생산하는 것입니다. 예를 들어 티베트인은 높은 고도에서 살 수 있도록 하는 산소 사용 및 자외선 노출과 관련된 대립유전자를 가지고 있습니다.

이 데이터 수집의 주요 과제는 과거 생물학적 데이터 남용을 목격한 커뮤니티로부터 신뢰를 얻는 것입니다. 예를 들어, 현재 연구에는 과학 연구에서 오랫동안 무시되거나 착취당한 아메리카 원주민이나 원주민의 샘플이 없습니다. 그러나 유전자 데이터의 비윤리적 사용 사례를 찾기 위해 시간을 거슬러 올라갈 필요는 없습니다. 불과 몇 년 전, 여러 국가에 있는 수천 명의 아프리카인의 DNA 샘플이 기증자의 지식, 동의 또는 혜택 없이 상업화되었습니다.

이러한 범죄는 많은 사람들에게 과학자에 대한 불신을 심어주었습니다. 그러나 포함되지 않음으로써 이러한 그룹 중 일부는 유전적으로 모호한 상태로 남아 데이터의 편향을 영속화하고 건강 결과의 지속적인 불균형을 초래할 수 있습니다.

Jarvis는 “많은 관계 구축이 필요한 복잡한 상황입니다.”라고 말합니다. “이제 감도가 더 높아졌습니다.”

그리고 오늘날에도 많은 그룹이 기꺼이 참여하고 있습니다. Jarvis는 “‘우리는 이 일에 참여하고 싶습니다. “우리는 이미 진전을 이루고 있습니다.”

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/05/230510120506.htm