인간 팬게놈 참조는 게놈 다양성에 대한 보다 완전하고 공평한 이해를 가능하 게 할 것입니다.

UC Santa Cruz 과학자들은 연구원 컨소시엄과 함께 최초의 인간 팬게놈 초안을 발표했습니다. 이 초안은 서로 다른 조상 배경을 가진 47명의 개인의 유전 물질을 결합하여 더 깊고 더 정확한 유전체학을 위한 새롭고 유용한 참조입니다. 전 세계 게놈 다양성에 대한 이해.

1억 1,900만 개의 염기(DNA 서열의 “문자”)를 기존 게놈 참조에 추가함으로써 팬게놈은 단일 참조 게놈으로는 불가능했던 인간 유전적 다양성을 표현합니다. 오늘 저널에 발표된 획기적인 논문 모음에서 볼 수 있듯이 인간 게놈의 변이 탐지가 매우 정확하고 완벽하며 극적으로 증가합니다. 자연, 게놈 연구, 자연 생명 공학그리고 자연 방법.

팬게놈은 HPRC(Human Pangenome Reference Consortium)에서 생산했으며, 이 컨소시엄은 UCSC의 생명분자공학 부교수 Benedict Paten과 생명분자공학 조교수 Karen Miga가 공동으로 이끌고 있으며 현재 UCSC 게놈의 어셈블리 허브에서 사용할 수 있습니다. 브라우저. 12명 이상의 UCSC 연구원과 학생들이 이 프로젝트에 기여하고 있으며, 연구원들이 350명의 개인의 게놈 정보가 포함된 최종 팬게놈을 공개할 계획인 2024년까지 계속될 것입니다.

“우리는 다양한 인간을 샘플링하고 모든 사람이 사용할 수 있는 이 구조에 포함함으로써 참조에 더 많은 다양성과 형평성을 도입하고 있습니다.”라고 주요 마커 논문의 수석 저자인 Paten이 말했습니다. “하나의 게놈은 모든 사람을 대표하기에 충분하지 않습니다. 팬게놈은 궁극적으로 포용적이고 대표적인 것이 될 것입니다.”

게놈 변이 이해

각 사람의 게놈은 평균적으로 다음 사람과 비교하여 약 0.4% 정도 약간씩 다르며 이러한 차이점을 이해하면 건강에 대한 통찰력을 제공하고 질병 진단에 도움이 되며 의학적 결과를 예측하고 치료를 안내할 수 있습니다. 팬게놈 참조를 사용하면 과학자들이 향후 연구에서 변이를 감지하고 이해하는 능력이 향상될 것입니다.

일반적으로 과학자와 임상의는 변이를 찾기 위해 개인의 게놈을 연구할 때 개인의 DNA를 표준 참조의 DNA와 비교하여 하나 이상의 염기쌍의 차이가 있는 위치를 결정합니다. 지금까지 참조 게놈은 주로 각 인간 염색체에 대한 단일 서열로 표현되었으며, 대부분 한 개인에서 유래했습니다. 그러나 이 참조는 거의 20년이 되었으며 인간 집단에 존재하는 풍부한 유전적 변이를 나타낼 수 없다는 점에서 근본적으로 제한적입니다. 이것은 게놈 분석에 참조 편향이라는 문제를 도입합니다.

반면, 새로운 판유전체는 다양한 조상 배경을 가진 47개 개인의 게놈을 결합한 레퍼런스다. 팬게놈은 염기서열이 동일한 영역에서는 선형 참조처럼 보이고 차이가 있는 영역을 표시하기 위해 확장됩니다. 그것은 동시에 인간 게놈 서열의 많은 다른 버전을 나타내며 과학자들에게 일부 인구에는 존재하지만 다른 인구에는 존재하지 않는 변이에 대한 보다 정확한 비교 지점을 제공합니다.

UCSC의 HPRC 생산 센터 책임자인 Miga는 “하나의 게놈이 우리가 알고 있는 전 세계에서 관찰되고 연구될 수 있는 풍부한 변이를 모두 나타낼 수는 없습니다.”라고 말했습니다. “인간 팬게놈 참조의 첫 번째 목표는 참조 자원의 표현을 확장하여 참조 자원의 표현을 확장하여 하나가 아닌 참조 모음으로서 인간 종을 연구하는 데 더 포괄적이고 공평하게 만드는 것입니다.”

게놈 변이는 단지 하나 또는 몇 개의 DNA 염기의 차이로 구성된 작을 수도 있고, 50개 염기쌍 이상의 변이로 분류되는 큰 구조적 변이일 수도 있습니다. 이러한 더 큰 구조적 변형은 건강에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 지금까지 연구원들은 제한된 기술과 단일 참조 서열을 사용하는 편향으로 인해 인간 게놈에 존재하는 구조적 변이의 70% 이상을 식별할 수 없었습니다.

팬게놈 참조에 추가된 1억 1900만 개의 새로운 염기 중 약 9000만 개는 구조적 변이에서 파생됩니다. 구조적 변이체는 복잡하며 서열의 반전, 삽입, 결실 또는 탠덤 반복(두 개 이상의 염기가 여러 번 반복되는 부분)일 수 있습니다. 이 새로운 염기는 연구자들이 이전에 참조가 없었던 게놈의 영역을 연구하는 데 도움이 될 것이며 잠재적으로 향후 연구에서 구조적 변이를 질병과 연관시킬 수 있을 것입니다.

“이제 우리는 더 많은 구조적 변이에 매핑할 수 있으므로 이전에는 없었던 게놈의 기능과 영역을 찾고 있습니다.”라고 Miga는 말했습니다. “그것은 우리가 이전에는 연구할 수 없었던 독특한 방식으로 유전자 조절을 볼 수 있게 해주기 때문에 흥미진진합니다. 왜냐하면 그러한 영역이 아마도 부적절하게 매핑되었거나 완전히 무시되었을 것이기 때문입니다.”

게놈 분석에 범유전체 참조를 사용하면 표준 참조를 사용하는 검출에 비해 구조적 변이 검출이 104% 증가합니다. 팬게놈 참조는 또한 팬게놈에 존재하는 데이터의 양이 증가하기 때문에 몇 개의 염기 길이에 불과한 작은 변종을 호출하는 정확도를 약 34% 증가시킵니다.

각 인간은 한 쌍의 염색체 세트를 가지고 있습니다. 한 세트는 어머니로부터, 다른 한 세트는 아버지로부터 물려받습니다. 팬게놈 참조에 존재하는 개별 게놈에는 일배체형 분석 정보가 포함되어 있습니다. 즉, 두 부모 염색체 세트를 자신 있게 구별할 수 있다는 의미입니다. 이는 주요 과학적 업적입니다. 이 정보를 가지고 있으면 과학자들이 다양한 유전자와 질병이 유전되는 방식을 더 잘 이해하는 데 도움이 될 것입니다.

이것은 또한 현재 참조가 실제로 2024년까지 700개에 도달하는 것을 목표로 94개의 별개의 게놈 시퀀스를 포함한다는 것을 의미합니다.

팬게놈 만들기

판게놈은 판게놈 그래프라는 구조에서 여러 게놈 서열을 하나의 유용한 참조로 정렬하는 고급 계산 기술의 개발을 통해 가능해졌습니다. Paten과 UCSC Computational Genomics 연구실의 연구원들은 이 팬게놈 그래프 구조를 생성하는 데 필요한 알고리즘 방법을 개발하기 위한 HPRC 노력을 주도하는 데 도움을 주었습니다.

이 프로젝트에서 사용된 방법으로 인해 pangenome 참조 내의 모든 게놈은 매우 높은 품질과 정확도를 가지며 99% 이상의 정확도로 각 인간 게놈의 99% 이상을 포함합니다.

생물정보학 박사인 Mobin Asri는 “선형 참조에서 우리는 단 하나의 서열, 각 유전자에 대한 하나의 표현만 가지고 있었습니다.”라고 말했습니다. UCSC의 후보이자 주요 논문의 공동 제1저자. “그러나 우리는 우리의 유전자가 인류 집단에서 서로 다른 변이를 가지고 있다는 것을 알고 있습니다. 팬게놈 그래프를 사용하여 우리는 단일 구조에서 이러한 모든 변이를 ​​갖기를 원합니다. 그래프는 이를 수행하는 자연스러운 방법입니다.”

HPRC 프로젝트는 생물학적 샘플에서 DNA를 읽기 위해 long- 및 ultra long-read 시퀀싱 기술에 크게 의존합니다. 최근의 발전으로 이러한 기술은 이제 수천에서 수백만 개의 게놈 염기쌍을 한 번에 해독할 수 있습니다. 그런 다음 긴 길이의 DNA 읽기가 특수 알고리즘을 통해 보다 완전한 게놈 서열로 조립됩니다. 이상적으로 각 조합된 서열은 하나의 염색체 서열을 나타내야 합니다.

긴 읽기에는 약 1%의 시간 동안 오류가 포함되며 현재 어셈블리 알고리즘이 완벽하지 않아 일부 위치에서 어셈블된 시퀀스가 ​​잘못될 수 있습니다. 이러한 오류를 확인하고 수정하기 위해 시퀀싱되고 조립된 개별 게놈은 Asri가 개발한 신뢰성 파이프라인을 포함하여 여러 도구를 통해 이동합니다. 이러한 도구로 처리한 후 연구원은 어셈블리가 정확하고 완전하다는 것을 확인할 수 있습니다.

Asri의 파이프라인을 통해 이동한 후 다양한 게놈은 복잡한 알고리즘 방법을 통해 범유전체 그래프 구조로 컴파일됩니다. 시각적으로 그래프 게놈을 통해 연구원은 다양한 참조 시퀀스의 차이를 공유 경로의 분기 영역으로 볼 수 있습니다.

액세스 가능한 리소스 구축

팬게놈 초안에 있는 처음 47개의 이배체 게놈은 모두 1000 게놈 프로젝트(1000G)에 참여한 개인으로부터 공급받았습니다. 이 프로젝트는 공개적으로 동의한 샘플에서 일반적인 인간 유전 변이의 카탈로그를 만들고 2015년에 완료되었습니다. 이러한 샘플의 동의 상태를 통해 모든 연구원은 일반적으로 게놈 연구에 수반되는 개인 정보 보호 장벽 없이 리소스에 액세스할 수 있으며, 가능한 한 많은 사람이 판게놈에 액세스할 수 있도록 합니다.

“공통 자원이 되는 것은 인간 팬게놈 참조의 성공에 근본적인 것입니다.”라고 Miga는 말했습니다. “전 세계 모든 연구자들에게 접근 가능하고 개방되어 기반으로 사용할 수 있어야 합니다.”

HPRC 팀은 팬게놈이 전 세계 클리닉에서 활용될 유용한 자원이 되도록 지원 활동에 집중하고 있습니다. 이는 팬게놈 참조를 사용하여 연구를 수행하는 연구원의 주석, 피드백 및 입력을 촉진하는 것을 의미합니다.

“초안 범유전체는 우리가 많은 사람들에게 영향을 미치고 그들이 판유전체와 그것이 그들의 작업에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대해 생각하게 할 수 있기를 바라는 중요한 원리 증명입니다.”라고 Paten은 말했습니다. “앞으로 우리는 다른 그룹과의 많은 참여를 봅니다. 큰 커뮤니티 리소스가 될 무언가를 구축하려면 많은 다른 사람들이 필요합니다.”

접근성에 초점을 맞추는 것과 함께 HPRC 프로젝트에는 이 프로젝트의 사회적 및 법적 의미에 초점을 맞춘 전담 윤리 팀이 있습니다. 그들은 어려운 문제를 예상하고 정보에 입각한 동의를 안내하고, 다양한 샘플 연구의 우선 순위를 정하고, 임상 채택과 관련된 가능한 규제 문제를 탐색하고, 이러한 광범위한 노력에 게놈 서열을 통합하기 위해 국제 및 원주민 커뮤니티와 협력하고 있습니다.

유산과 미래의 일을 계속

인간 팬게놈은 인간 생명의 기초가 되는 생물학적 코드를 이해하기 위해 UC Santa Cruz의 과학자들이 수십 년 동안 노력한 결과입니다.

2000년 당시 UCSC 대학원생이자 현재 Genomics Institute의 연구 과학자이자 UCSC Genome Browser의 책임자인 Jim Kent는 인간 게놈의 첫 작업 초안을 구성하는 코드를 작성했습니다. UCSC 과학자들은 그것을 사용하고자 하는 모든 사람들이 접근할 수 있도록 공개했습니다. 그 이후로 UCSC는 유전체학 연구의 최전선에 있었습니다.

2022년 4월, UCSC의 Karen Miga는 Telomere-to-Telomere 컨소시엄을 공동으로 이끌며 인간 게놈의 최초의 완전한 시퀀싱을 구성하여 오랫동안 과학자들이 놓쳤던 누락된 복잡한 참조 영역을 채웠습니다.

원래 인간 게놈 프로젝트에서 UCSC 팀을 이끌었고 팬게놈 프로젝트에 조언을 제공한 UCSC 게놈 연구소의 과학 책임자인 David Haussler는 “2000년 이후로 우리는 하나의 게놈에 대해 점점 더 정확한 표현을 가지고 있었습니다.”라고 말했습니다. “그러나 하나의 게놈을 아무리 정확하게 나타내더라도 그것이 모든 인류를 나타내지는 않을 것입니다. 이제 전환점입니다. 더 이상 하나의 표준 인간 게놈의 게놈이 아니라 모든 사람을 위한 게놈입니다.”

연구원들은 2024년까지 완전한 팬게놈을 완성한다는 목표를 향해 진전을 이루고 있습니다. 팀은 1000 게놈 프로젝트에 포함되지 않은 일부 인구, 특히 중동 및 아프리카 조상의 사람들을 대표할 새로운 개인을 모집하는 과정에 있습니다. Miga는 UCSC의 Data Production Center 책임자로서 앞으로 이러한 노력을 주도할 것입니다.

최종 팬게놈 참조를 완성하는 것 외에도 연구원들은 전 세계 연구자들과 파트너십을 구축할 국제 인간 팬게놈 프로젝트를 형성하기 위해 노력하고 있습니다. 이러한 파트너십에는 고품질 참조 게놈을 생성하는 데 필요한 기술과 기술을 전 세계 연구자들이 자체 연구를 수행할 수 있도록 제공하는 것을 목표로 하는 양방향 기술 및 지식 교환이 포함됩니다.

주요 논문의 다른 UCSC 연구원으로는 Marina Haukness, Glenn Hickey, Julian Lucas, Jean Monlong, Xian Chang, Jordan Eizenga, Charles Markello, Adam Novak, Hugh Olsen 및 Trevor Pesout이 있습니다.

Human Pangenome Reference Consortium에 참여하는 다른 기관은 프로젝트의 메인 페이지에서 찾을 수 있습니다.

HPRC에 대한 자금은 주로 국립 인간 게놈 연구소에서 제공했습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/05/230510120513.htm