비타민 A는 암세포가 면역 체계를 피해 숨는 데 도움을 줄 수 있다.

숨겨진 비타민 A 신호가 암세포가 면역 체계를 회피하는 데 도움을 줄 수 있으며, 과학자들은 이 신호를 차단하는 방법을 발견했습니다. (사진 제공:)

프린스턴 대학교 루드비히 암 연구소 분교의 연구진은 비타민 A 유래 분자가 면역 체계의 암 저항 능력을 방해하는 새로운 방식을 발견했습니다. 올-트랜스 레티노산으로 알려진 이 분자는 자연적인 항암 면역 반응을 약화시키고, 특정 조건에서는 유망한 암 백신의 효과를 감소시키는 것으로 나타났습니다.

비타민 A 대사산물인 레티노이드는 건강과 질병에 미치는 영향이 엇갈려 오랫동안 논쟁의 대상이 되어 왔습니다. 두 편의 과학 논문에 발표된 새로운 연구 결과는 이러한 오랜 논쟁을 명확히 하는 데 도움을 줍니다. 또한, 레티노산에 의해 활성화되는 세포 신호 전달 경로를 차단하도록 설계된 최초의 실험 약물 개발로 이어졌습니다.

레티노산이 암 백신의 효과를 저해하는 방식은 무엇일까요?

네이처 이뮤놀로지( Nature Immunology ) 에 발표된 연구 중 하나는 프린스턴 대학교 루드비히 지부의 강이빈 연구원과 대학원생 차오팡이 주도했습니다. 연구팀은 면역 방어를 활성화하는 핵심 면역 세포인 수지상 세포(DC)에서 생성되는 레티노산이 종양에 대한 내성을 촉진하는 방식으로 이 세포들을 재프로그래밍할 수 있다는 사실을 발견했습니다.

이러한 내성은 면역 체계가 암을 인식하고 공격하도록 훈련시키는 면역 요법의 일종인 수지상 세포 백신의 효과를 크게 감소시킵니다. 연구진은 또한 암세포와 수지상 세포 모두에서 레티노산 생성을 차단하는 약물을 개발하고 전임상 시험을 진행했다고 밝혔습니다. KyA33이라는 이 화합물은 동물 실험에서 수지상 세포 백신의 효능을 향상시켰으며, 단독 암 면역 요법으로서의 잠재력도 보여주었습니다.

레티노이드 신호 전달을 차단하는 새로운 전략

강 교수 연구실의 전 대학원생이었던 마크 에스포지토가 주도하고 학술지 iScience 에 발표된 두 번째 연구는 레티노산 생성을 억제하고 레티노이드 신호 전달을 완전히 차단하는 약물 개발에 초점을 맞췄습니다. 과학자들은 100년 넘게 레티노이드를 연구해 왔지만, 레티노이드 신호 전달을 안전하게 차단하는 약물을 개발하려는 시도는 번번이 실패했습니다.

본 연구에서 제시된 접근 방식은 전산 모델링과 대규모 약물 스크리닝을 결합한 것입니다. 이러한 전략은 KyA33 개발의 기반이 되었으며, 수십 년간 약물 개발에 난항을 겪었던 특정 경로를 표적으로 삼는 데 있어 중요한 진전을 이루었습니다.

암 면역 치료에 대한 광범위한 함의

강 교수는 "종합적으로 볼 때, 이번 연구 결과는 레티노산이 암에 대한 매우 중요한 면역 반응을 억제하는 데 광범위한 영향을 미친다는 것을 보여줍니다."라고 말했습니다. "이러한 현상을 탐구하는 과정에서 우리는 레티노산 신호 전달의 안전하고 선택적인 억제제를 개발함으로써 약리학 분야의 오랜 난제를 해결했으며, 이를 암 면역 치료에 활용할 수 있다는 전임상적 개념 증명을 확립했습니다."

치명적인 형태의 면역 관용

레티노산은 ALDH1a3이라는 효소에 의해 생성되는데, 이 효소는 인간 암세포에서 높은 수준으로 발견되는 경우가 많습니다. 관련 효소인 ALDH1a2는 특정 유형의 수지상세포에서 레티노산을 생성합니다.

레티노산이 생성되면 세포핵 내부의 수용체를 활성화시켜 유전자 활동을 변화시키는 신호 전달 과정을 시작합니다. 장에서는 이 과정이 유해한 자가면역 반응을 예방하는 데 도움을 주는 조절 T 세포(Tregs)의 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 지금까지 과학자들은 레티노산이 수지상 세포 자체에 어떻게 영향을 미치는지 이해하지 못했습니다.

암 방어에 있어 수지상 세포가 중요한 이유

수지상 세포는 면역 반응을 조율하는 데 핵심적인 역할을 합니다. 이들은 끊임없이 신체를 감시하며 감염이나 암의 징후를 감지합니다. 위험을 감지하면 비정상적인 단백질 조각을 처리하여 T 세포에 항원으로 제시하고, T 세포는 이를 이용해 병든 세포나 암세포를 찾아 파괴합니다.

수지상세포 백신은 환자의 혈액에서 미성숙 면역 세포를 채취하여 환자의 종양에서 추출한 항원과 함께 실험실에서 배양함으로써 만들어집니다. 이렇게 활성화된 세포를 환자에게 다시 주입하여 강력한 항종양 면역 반응을 유도하는 것을 목표로 합니다.

적합한 암 항원을 식별하는 기술이 발전했음에도 불구하고, 이러한 백신들은 기대했던 효과를 내지 못하는 경우가 많습니다. 팡, 강, 그리고 에스포지토와 프린스턴 지부장인 조슈아 라비노위츠를 포함한 동료들은 그 이유를 밝히기 위해 연구에 착수했습니다.

백신 생산이 면역 억제를 유발하는 기전

"저희는 수지상세포 백신 생산에 일반적으로 사용되는 조건에서 분화하는 수지상세포가 ALDH1a2를 발현하기 시작하고 레티노산을 다량 생성한다는 사실을 발견했습니다."라고 팡 박사는 말했습니다. "이로 인해 활성화되는 핵 신호 전달 경로는 수지상세포의 성숙을 억제하여 항종양 면역 반응을 유발하는 능력을 저하시킵니다. 이전에 알려지지 않았던 이 메커니즘은 임상 시험에서 반복적으로 관찰된 수지상세포 백신 및 기타 암 백신의 저조한 효능에 기여하는 것으로 보입니다."

문제는 여기서 끝나지 않습니다. 수지상세포(DC)에서 분비되는 레티노산은 암세포와 싸우는 데 덜 효과적인 대식세포의 생성을 촉진합니다. 이러한 대식세포가 기능성 수지상세포를 대신하여 축적됨에 따라 수지상세포 백신의 전반적인 효과는 더욱 감소합니다.

새로운 약물로 면역력을 회복하다

연구진은 유전적 기법이나 KyA33을 이용하여 ALDH1a2를 차단하면 수지상 세포의 성숙과 면역 방어 기능을 회복시킬 수 있음을 입증했습니다. KyA33이 존재하는 환경에서 개발된 수지상 세포 백신은 흑색종 마우스 모델에서 강력하고 표적화된 면역 반응을 유도했습니다. 이러한 반응은 종양 발생을 지연시키고 암 진행 속도를 늦췄습니다.

KyA33을 쥐에게 직접 투여했을 때, 면역 체계를 자극하여 종양 성장을 억제하는 독립적인 면역 치료제로서의 효과도 나타냈다.

비타민 A와 암의 역설을 해결하다

ALDH1a2 및 ALDH1a3을 표적으로 하는 억제제 개발은 중요한 과학적 성과입니다. 12개의 고전적인 핵 수용체 신호 전달 경로 중 레티노산 경로는 최초로 발견되었으며, 지금까지 약물 표적화가 성공적으로 이루어지지 않았던 유일한 경로였습니다.

iScience 연구 는 이러한 난제를 극복하기 위해 사용된 계산 및 실험적 접근 방식을 자세히 설명합니다. 연구진은 이러한 새로운 화합물을 통해 비타민 A와 암을 둘러싼 오랜 수수께끼를 마침내 설명할 수 있었습니다.

실험실 연구에서 레티노산은 암세포의 성장을 억제하거나 사멸시키는 것으로 나타나 비타민 A가 항암 효과가 있다는 믿음을 뒷받침했습니다. 그러나 대규모 임상 시험 및 기타 증거에 따르면 비타민 A를 과다 섭취하면 암(및 심혈관 질환) 발병 위험이 증가하고 사망률이 높아지는 것으로 나타났습니다. 또한 종양 내 ALDH1A 효소 수치가 높으면 여러 암에서 생존율이 저하되는 것으로 밝혀졌습니다. 이전에는 ALDH1A 효소의 기능과 레티노산 생성 기능을 분리하려는 시도가 많았지만 대부분 실패했습니다.

암세포는 어떻게 레티노산을 이용하는가

"저희 연구는 이러한 역설의 기전적 근거를 밝혀냈습니다."라고 에스포지토는 말했다. "ALDH1a3이 다양한 암에서 과발현되어 레티노산을 생성하지만, 암세포는 레티노이드 수용체 신호에 대한 반응성을 잃어 잠재적인 항증식 또는 분화 효과를 회피한다는 것을 보여주었습니다. 이는 비타민 A가 암 성장에 미치는 영향에 대한 역설을 부분적으로 설명해 줍니다."

연구진은 또한 레티노산이 암세포 자체보다는 종양 주변의 면역 환경에 주로 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다. 레티노산은 종양 미세환경에 들어가 암을 표적으로 삼는 T세포의 활동을 포함한 면역 반응을 억제합니다.

이를 확인하기 위해 연구팀은 ALDH1a3 억제제가 쥐 모델에서 종양에 대한 강력한 면역 반응을 유도한다는 것을 보여주었고, 이는 ALDH1a3 억제제가 강력한 면역 치료제로서의 잠재력을 가지고 있음을 입증했습니다.

암 및 그 너머를 위한 새로운 치료법을 향하여

강 교수는 "레티노산 경로를 통한 핵 신호 전달을 안전하고 특이적으로 억제하는 후보 약물을 개발함으로써 암에 대한 새로운 치료 접근법을 위한 길을 열고 있다"고 말했다.

에스포지토와 강 박사는 이후 생명공학 회사인 카요테라를 설립하여 이러한 ALDH1A 억제제를 임상 시험 단계로 발전시키고 있습니다. 이 회사는 암, 당뇨병, 심혈관 질환 등 레티노산의 영향을 받는 여러 질병에 대한 치료법 개발을 목표로 하고 있습니다.

자금 지원 및 연구 지원

네이처 이뮤놀로지 연구는 루드비히 암 연구소, 브루스터 재단, 수잔 코멘 재단, 메타비버 유방암 연구소, 유방암 연구 재단 및 미국 암 협회의 지원을 받았습니다.

iScience 연구 는 루드비히 암 연구소, 뉴저지 건강 재단, 브루스터 재단, 수잔 코멘 재단, 유방암 연구 재단, 미국 암 협회 및 국립 과학 재단의 지원을 받았습니다.

강이빈 교수는 프린스턴 루드비히 암 연구소 분소의 연구원이자 프린스턴 대학교 분자생물학과 워너-램버트/파크-데이비스 석좌교수이며, 뉴저지 럿거스 암 연구소 부소장을 맡고 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2026/01/260115022808.htm