과학자들은 마침내 질병을 형성하는 숨겨진 DNA 코드를 읽었습니다.

EMBL 과학자들은 DNA와 RNA를 동시에 연구하여 코딩 및 비코딩 유전자 변이를 동일한 단일 세포의 유전자 발현과 연결하는 단일 세포 DNA-RNA 시퀀싱 도구인 SDR-seq를 개발했습니다. 출처: Daniela Velasco/EMBL

수 세기 동안 과학자들은 특정 질병이 한 세대에서 다음 세대로 유전되는 것처럼 보인다는 사실을 알아냈습니다. 이러한 연관성을 처음 발견한 사람은 히포크라테스였는데, 그는 일부 질병이 "가족 내에서 유전된다"는 것을 관찰했습니다. 시간이 지남에 따라 연구자들은 인간 유전체 내 이러한 유전적 패턴의 생물학적 근원을 밝히는 능력을 꾸준히 발전시켜 왔습니다.

EMBL 연구진과 공동 연구진으로 구성된 연구팀은 단일 세포 분석을 새로운 차원으로 끌어올리는 도구를 개발했습니다. 이 도구는 동일 세포 내에서 유전체 변이와 RNA를 모두 포착할 수 있어 기존 기술보다 더욱 정확하고 확장성이 뛰어납니다. 이 접근법을 통해 과학자들은 질병과 가장 밀접하게 연관된 DNA 비번역 영역의 변이를 식별하여 유전적 차이가 인체 건강에 미치는 영향을 탐구하는 새로운 방법을 제시합니다. 정밀성과 대량의 세포 처리 능력을 갖춘 이 도구는 특정 유전적 변이와 질병의 연관성을 밝히는 데 중요한 진전을 이룹니다.

"동일 세포에서 DNA와 RNA를 연구하는 현재의 단일 세포 방법은 처리량이 제한적이고 민감도가 낮으며 복잡하기 때문에 이는 오랜 문제였습니다."라고 Nature Methods 에 게재된 SDR-Seq 관련 논문의 주저자이자 EMBL Steinmetz Group의 박사후 연구원인 도미니크 린덴호퍼는 말했습니다. "단일 세포 수준에서는 수천 개의 세포에서 변이를 판독할 수 있지만, 이는 발현된 경우에만, 즉 암호화된 영역에서만 가능합니다. 하지만 저희 도구는 변이의 위치에 관계없이 작동하여 복잡한 샘플 분석을 가능하게 하는 단일 세포 수를 제공합니다."

코딩 영역과 비코딩 영역 간의 중요한 차이점

DNA는 암호화 영역과 비암호화 영역을 모두 포함합니다. 암호화 영역은 유전자가 RNA로 발현되어 세포가 생명에 필수적인 단백질을 생성하도록 지시하기 때문에 사용 설명서와 같은 기능을 합니다.

반면, 비암호화 영역은 세포의 성장과 기능을 조절하는 조절 요소를 포함합니다. 질병 관련 DNA 변이의 95% 이상이 이러한 비암호화 영역에서 발생하지만, 기존의 단일 세포 분석법은 이를 효과적으로 연구할 만큼 민감도나 규모가 충분하지 않았습니다. 지금까지 연구자들은 동일한 세포의 DNA와 RNA를 대규모로 관찰할 수 없었기 때문에 DNA 변이가 유전자 활동에 영향을 미치고 질병에 기여하는 방식에 대한 통찰력을 제한했습니다.

"비코딩 영역에서는 선천성 심장병, 자폐증, 조현병과 같은 질환과 관련된 변이가 아직 완전히 밝혀지지 않았다는 것을 알고 있습니다. 하지만 이러한 질병이 유일한 것은 아닙니다."라고 린덴호퍼는 말했습니다. "어떤 변이가 내인성 유전체적 맥락에서 기능하는지, 그리고 질병 진행에 어떻게 기여하는지 이해하기 위해서는 이러한 탐색을 위한 도구가 필요했습니다."

단일 세포를 추적하는 바코드 해독

단일 세포 DNA-RNA 시퀀싱(SDR-seq)을 수행하기 위해 연구진은 각각 단일 세포를 포함하는 미세한 기름-물방울을 사용하여 DNA와 RNA를 동시에 분석했습니다. 이 방법을 통해 연구진은 단일 실험에서 수천 개의 세포를 검사하고 유전적 변화를 유전자 활동 패턴과 직접적으로 연관시킬 수 있었습니다. 이 기술을 개발하기 위해서는 주요 과제를 극복해야 했으며, EMBL 유전체 생물학과, 구조 및 계산생물학 부서, 스탠퍼드 대학교 의과대학, 그리고 하이델베르크 대학교 병원의 연구팀이 힘을 합쳤습니다.

EMBL의 주디스 자우그(Judith Zaugg)와 노경민(Kyung-Min Noh) 연구팀의 공동 연구진은 세포를 "고정"하여 섬세한 RNA를 보존하는 방법을 개발했으며, 올리버 스테글(Oliver Stegle) 연구팀의 계산생물학자들은 데이터 분석에 필요한 복잡한 DNA 바코딩 시스템을 해독하는 특수 프로그램을 설계했습니다. 이 해독 소프트웨어는 이 특정 프로젝트를 위해 개발되었지만, 연구팀은 다른 많은 연구에도 유용하게 활용될 수 있다고 생각합니다.

유럽 ​​의학저널(EMBL)과 하이델베르크 대학 임상의 볼프강 후버와 사샤 디트리히 연구팀의 연구진은 이미 다른 연구를 위해 B세포 림프종 샘플을 분석하고 있었습니다. 유전적 변이가 풍부한 이 환자 샘플은 새로운 기술을 시험하기에 이상적인 조건을 제공했습니다. 린덴호퍼는 이 샘플을 사용하여 DNA 변이가 질병 과정과 어떻게 연관되는지 관찰했고, 변이가 많은 암세포일수록 종양 성장을 촉진하는 더 강력한 활성화 신호를 보인다는 것을 발견했습니다.

린덴호퍼는 "우리는 이 작은 반응 챔버를 사용하여 동일한 단일 세포에서 DNA와 RNA를 판독하고 있습니다."라고 말했습니다. "이를 통해 변이가 유전자의 한쪽 또는 양쪽 사본에 있는지 정확하게 파악하고 동일한 단일 세포에서 유전자 발현에 미치는 영향을 측정할 수 있습니다. B세포 림프종 세포를 대상으로 한 연구에서는 세포의 변이 구성에 따라 각 세포가 서로 다른 세포 상태에 속하는 경향이 다르다는 것을 확인할 수 있었습니다. 또한 세포 내 변이 증가할수록 실제로 더 악성인 B세포 림프종 상태와 관련이 있음을 확인할 수 있었습니다."

단일 세포 시퀀싱 도구의 다양한 기회

SDR-seq 도구는 이제 유전체 생물학자들에게 규모, 정밀도, 그리고 속도를 제공하여 유전 변이를 더 잘 이해하는 데 도움을 줍니다. 궁극적으로는 다양한 복잡한 질병을 치료하는 데 중요한 역할을 할 수 있지만, 우선 진단을 위한 더 나은 스크리닝 도구 개발에 도움이 될 수 있습니다.

"우리는 변이를 질병과 연결할 수 있는 도구를 가지고 있습니다."라고 이 논문의 수석 저자이자 EMBL 그룹 리더이자 스탠퍼드 대학교 의과대학 유전학 교수인 라르스 슈타인메츠는 말했다. "이 능력은 우리가 현재 발견할 수 있는 광범위한 생물학의 가능성을 열어줍니다. 변이가 ​​실제로 어떻게 질병을 조절하는지 파악하고 질병 과정을 더 잘 이해할 수 있다면, 질병에 개입하고 치료할 더 나은 기회를 얻게 됩니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/10/251016223110.htm