과학자들은 방금 핵심 COVID 약물 연구에서 큰 결함을 발견했습니다.

널리 신뢰받는 코로나바이러스 구조 모델이 틀렸다는 것이 밝혀졌습니다. 록펠러 연구소의 과학자들은 바이러스의 핵심 부분이 잘못 표현되어 항바이러스제 개발에 차질을 빚었다는 사실을 밝혀냈습니다. 출처: Shutterstock

코로나19 팬데믹은 코로나바이러스 감염을 치료할 수 있는 항바이러스제가 얼마나 절실히 필요한지를 보여주었습니다. 이러한 노력을 지원하기 위해 연구진은 SARS-Cov-2의 분자 구조 중 니란(NiRAN) 도메인이라는 부분을 빠르게 파악했습니다. 니란 도메인은 많은 코로나바이러스에서 공통적으로 발견되는 바이러스 복제에 필수적인 효소 영역입니다. 니란 도메인을 표적으로 하는 약물은 다양한 병원균을 억제하는 데 광범위하게 작용하여 코로나19와 같은 알려진 질병을 치료할 뿐만 아니라 관련 바이러스로 인한 향후 팬데믹을 예방하는 데에도 도움이 될 것으로 예상됩니다.

2022년, 중국 과학자들(Yan et al.)은 이 영역의 작동 방식을 정확히 설명하는 구조 모델을 발표했습니다. 이는 신약 개발자들에게 큰 도움이 되었을 것입니다. 하지만 그 모델은 틀렸습니다.

록펠러 대학교 세스 A. 다르스트와 엘리자베스 캠벨 연구실의 대학원생인 가브리엘 스몰은 "그들의 연구에는 중대한 오류가 포함되어 있습니다."라고 말하며, "데이터는 그들의 결론을 뒷받침하지 않습니다."라고 덧붙였습니다.

Cell 에 게재된 새로운 연구에서 Small과 동료들은 과학자들이 NiRAN 도메인의 작동 원리를 아직 정확히 알지 못하는 이유를 밝혔습니다. 이 연구 결과는 잘못된 가정에 기반하여 항바이러스제를 개발 중인 약물 개발자들에게 광범위한 영향을 미칠 수 있으며, 엄격한 검증의 중요성을 강조합니다.

"의약화학에서 구조가 정확해야 한다는 것은 매우 중요합니다. 특히 업계에서 엄청난 관심을 받고 있는 항바이러스제의 핵심 표적에 대해 이야기할 때 더욱 그렇습니다."라고 분자병리학 연구실 소장인 캠벨은 말합니다. "이 연구를 통해 개발자들이 잘못된 구조를 기반으로 약물을 최적화하려는 헛된 시도를 막고자 합니다."

유망한 리드

Cell 에 원문이 게재될 당시 , 캠벨과 다르스트 연구실은 이미 NiRAN 도메인과 그 치료 표적의 중요성에 대해 잘 알고 있었습니다. 두 연구실 모두 병원체의 유전자 발현을 연구하며, SARS-CoV-2 연구는 바이러스 복제를 조절하는 분자 상호작용을 규명하는 데 중점을 두고 있습니다.

NiRAN 도메인은 SARS-CoV-2를 비롯한 코로나바이러스가 RNA를 캡핑하는 데 필수적이며, 이는 바이러스의 복제와 생존을 가능하게 합니다. 이 과정의 한 가지 버전에서, NiRAN 도메인은 GDP라는 분자를 사용하여 바이러스 RNA 시작 부분에 보호 캡을 부착합니다. Small은 이전에 이 과정을 자세히 설명했으며, 그 구조는 이미 밝혀진 것으로 여겨집니다. 그러나 NiRAN 도메인은 관련 분자인 GTP를 사용하여 보호 캡을 형성할 수도 있습니다. NiRAN 도메인을 완전히 차단하는 항바이러스제를 개발하기로 결심한 과학자들은 후자의 GTP 관련 메커니즘의 세부 사항을 밝히고자 했습니다.

2022년 논문에서 연구진은 물 분자가 결합을 끊어 RNA의 5' 인산 말단을 분리하는 것으로 시작하는 일련의 화학적 단계를 설명했습니다. 이 말단은 GTP 분자의 베타 인산 말단에 결합하고, 이는 또 다른 인산을 제거하고, 마그네슘 이온의 도움을 받아 GTP 분자의 나머지 부분을 RNA로 전달하여 바이러스의 복제와 증식을 가능하게 하는 보호막을 형성합니다.

연구팀의 증거는 무엇일까요? 바로 이 과정이 실제로 진행되는 모습을 보여주는 저온 전자 현미경 이미지입니다. 연구팀은 이 촉매 중간체를 동결시키기 위해 GMPPNP라는 GTP 유사체를 사용했습니다.

스몰은 그 논문을 흥미롭게 읽었습니다. "논문이 발표되자마자 데이터를 다운로드하려고 했어요."라고 그는 말합니다. 하지만 데이터는 거기에 없었습니다. 이는 위험 신호를 불러일으켰습니다. 데이터는 일반적으로 구조 생물학 논문이 발표되면 바로 이용할 수 있기 때문입니다. 그러나 몇 달 후, 스몰은 마침내 데이터에 접근할 수 있게 되자 심각한 결함을 발견하기 시작했습니다. "그 데이터를 사용하여 그림을 그려보려고 했는데, 심각한 문제가 있다는 것을 깨달았습니다."라고 그는 말합니다. 스몰은 자신의 우려를 캠벨과 다르스트에게 전달했습니다.

그들은 동의했습니다. "뭔가 분명히 잘못됐어요." 캠벨은 말합니다. "하지만 우리는 상대 팀에게 의심의 여지를 주고, 그들의 모든 데이터를 직접 재처리하기로 했습니다."

힘겨운 싸움

스몰이 이끄는 이 작업은 매우 고된 작업이었습니다. 그는 프레임 단위로 작업하며 발표된 원자 모형을 실제 극저온 전자현미경 지도와 비교했고, 놀라운 사실을 발견했습니다. 얀과 동료들이 발견했다고 주장했던 핵심 분자들, 특히 GTP 유사체 GMPPNP와 NiRAN 도메인 활성 부위의 마그네슘 이온이 존재하지 않았던 것입니다.

이를 뒷받침하는 이미지 데이터가 없었을 뿐만 아니라, 원래 모델에서 이러한 분자들의 배치가 기본적인 화학 법칙을 위반하여 심각한 원자 충돌과 비현실적인 전하 상호작용을 초래했습니다. 스몰은 추가 실험을 진행했지만, 희귀 입자를 찾아내기 위해 고안된 고급 방법조차 효과가 없었습니다. 그는 얀과 동료들이 이전에 제시한 모델을 뒷받침할 증거를 찾을 수 없었습니다.

록펠러 연구진은 연구 결과를 검증한 후 Cell 에 결과를 제출했습니다. 캠벨은 "원래 모델을 게재했던 저널에 수정 원고를 게재하는 것이 매우 중요했습니다."라고 말하며, 저명한 논문의 수정 사항은 저명한 저널에 게재될 경우 간과되는 경우가 많다고 지적했습니다.

캠벨은 그렇지 않으면 이 분야의 이러한 혼란이 실험실 연구실을 훨씬 넘어서는 문제를 야기할 수 있다고 덧붙였습니다. 이는 엄격한 기초 생물의학 연구가 단순히 학문적인 차원을 넘어 실제 세계의 발전에 필수적임을 다시 한번 일깨워주는 값비싼 사례입니다. "기업들은 자신들의 능력을 숨기고 있지만, 여러 산업 단체들이 이를 연구하고 있다는 것을 알고 있습니다."라고 그녀는 말합니다. "잘못된 구조 모델에 기반한 노력은 수년간의 시간과 자원 낭비로 이어질 수 있습니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250704032925.htm