정신분열증 치료에 잠재력 있는 LSD 유사체 개발

캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스 연구진은 LSD와 밀접한 관련이 있는 새로운 신경가소성 증진 약물을 개발했습니다. 이 약물은 환각 효과를 줄이면서 환각제의 치료적 효능을 활용합니다.

미국 국립과학원 회보(PNAS) 에 게재된 이 연구는 안전상의 이유로 환각제가 처방되지 않는 조현병과 같은 질환의 치료 옵션으로서 이 신약의 잠재력을 강조합니다. 이 화합물은 또한 시냅스 소실과 뇌 위축을 특징으로 하는 다른 신경정신과 및 신경퇴행성 질환의 치료에도 유용할 수 있습니다.

JRT라는 이름의 이 약물을 설계하기 위해 연구진은 LSD 분자 구조에서 단 두 원자의 위치를 ​​바꿨습니다. 이러한 화학적 변화는 JRT의 환각 유발 가능성을 줄이는 동시에 신경 치료적 특성, 즉 신경 성장을 촉진하고 신경정신 질환 및 신경퇴행성 질환 환자의 뇌에서 흔히 관찰되는 손상된 신경 연결을 복구하는 능력을 유지하는 데 기여했습니다.

"기본적으로 우리가 여기서 한 것은 타이어 로테이션입니다."라고 UC 데이비스의 환각 및 신경치료 연구소 소장이자 화학, 생화학 및 분자 의학 교수인 교신저자 데이비드 E. 올슨은 말했습니다. "LSD의 원자 두 개만 전치시킴으로써 JRT의 선택성을 크게 개선하고 환각 유발 가능성을 줄였습니다."

JRT는 정신병과 관련된 행동과 유전자 발현을 악화시키지 않으면서도 강력한 신경가소성 효과를 나타냈고, 정신분열증의 부정적 및 인지적 증상과 관련된 쥐의 측정치를 개선했습니다.

"조현병 환자에게 LSD와 같은 환각 물질을 투여하고 싶어 하는 사람은 아무도 없습니다."라고 뉴로플라스토겐을 시장에 출시하는 것을 목표로 하는 델릭스 테라퓨틱스의 공동 창립자이자 최고혁신책임자(CIO)인 올슨은 말했다. "JRT의 개발은 LSD와 같은 환각제를 더 나은 의약품 개발의 출발점으로 활용할 수 있음을 보여줍니다. 환각제 사용이 금지된 환자 집단에서 사용할 수 있는 약물을 개발할 수도 있습니다."

JRT의 잠재력 테스트

올슨은 그의 팀이 JRT를 생산하는 12단계 합성 과정을 완료하는 데 거의 5년이 걸렸다고 말했습니다. 이 분자는 올슨 연구실의 전 대학원생이었던 제레미 R. 턱의 이름을 따서 명명되었습니다. 그는 이 분자를 최초로 합성했으며, 올슨 연구실의 또 다른 전 대학원생인 리 E. 던랩과 함께 이 연구의 공동 제1저자입니다.

JRT의 성공적인 합성에 이어, 연구진은 세포 및 마우스 실험을 통해 약물의 신경가소성 효과와 LSD에 비해 향상된 안전성 프로필을 입증했습니다.

주요 결과는 다음과 같습니다.

• JRT와 LSD는 분자량과 전반적인 모양이 정확히 같지만 약리학적 특성은 다릅니다.
• JRT는 세로토닌 수용체, 특히 5-HT2A 수용체에 결합하는 데 매우 강력하고 선택성이 높습니다. 이 수용체를 활성화하는 것은 대뇌 피질 뉴런 성장을 촉진하는 데 중요합니다.
• JRT는 신경가소성, 즉 뇌의 세포 연결 간의 성장을 촉진하여 수상돌기 가시 밀도가 46% 증가하고 전전두엽 피질의 시냅스 밀도가 18% 증가하는 결과를 가져왔습니다.
• JRT는 쥐에게 LSD를 투여했을 때 일반적으로 나타나는 환각과 유사한 행동을 나타내지 않았습니다.
• JRT는 조현병과 관련된 유전자 발현을 촉진하지 않았습니다. 이러한 유전자 발현은 일반적으로 LSD 사용 시 증폭됩니다.
• JRT는 강력한 항우울 효과를 냈으며, 최첨단 속효성 항우울제인 케타민보다 약 100배 더 강력했습니다.
• JRT는 인지적 유연성을 증진시켜 정신분열증과 관련된 역전학습의 결핍을 성공적으로 해결했습니다.

올슨은 "JRT는 매우 높은 치료 잠재력을 가지고 있습니다. 현재 다른 질병 모델에서 JRT를 시험하고 있으며, 합성을 개선하고, 더 나은 효과를 낼 수 있는 새로운 JRT 유사체를 개발하고 있습니다."라고 말했습니다.

정신분열증에 대한 더 효과적인 치료법

올슨은 JRT가 조현병의 음성 및 인지 증상 치료에 잠재력이 있다고 강조했습니다. 현재 대부분의 치료법은 무쾌감증(쾌락을 느끼지 못하는 상태)과 인지 기능에 제한적인 효과를 보이기 때문입니다. 클로자핀은 예외이지만, 부작용이 있고 조현병을 심하게 앓고 있는 사람들에게는 1차 치료제로 선택되지 않습니다.

올슨과 그의 팀은 현재 JRT가 다른 신경퇴행성 질환과 신경정신 질환에 미치는 잠재력을 테스트하고 있습니다.

추가 공동저자에는 Yara A. Khatib, Cassandra J. Hatzipantelis, Sammy Weiser Novak, Rachel M. Rahn, Alexis R. Davis, Adam Mosswood, Anna MM Vernier, Ethan M. Fenton, Isak K. Aarrestad, Robert J. Tombari, Samuel J. Carter, Zachary Deane, Yuning Wang, Arlo Sheridan, Monica A. Gonzalez, Arabo A. Avanes, Noel A. Powell, Milan Chytil, Sharon Engel, James C. Fettinger, Amaya R. Jenkins, William A. Carlezon Jr., Alex S. Nord, Brian D. Kangas, Kurt Rasmussen, Conor Liston 및 Uri Manor.

여기에 보고된 연구는 미국 국립보건원, UC 데이비스 교무처 학부생 펠로우십, 카밀 앤 헨리 드레퓌스 재단, 모센 나자피 의약화학 연구상, 부인 가족 재단, 우울증 연구재단 희망, 프리츠커 신경정신질환 연구 컨소시엄, LIFE 재단, 챈-주커버그 이니셔티브 영상 과학자상, 미국 국립과학재단 NeuroNex상의 지원금으로 이루어졌습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/04/250414162049.htm