인간 게놈의 비코딩 영역에서 잠재적인 질병 유발 변이를 찾아내는 데 사용되는 딥 러닝 알고리즘

필라델피아 어린이 병원(CHOP)과 펜실베이니아 대학교 페렐만 의과대학(펜 메디신) 연구진은 인간 유전체의 대부분을 차지하는 DNA의 비암호화 영역에서 질병 위험을 증가시키는 잠재적 돌연변이를 식별하는 알고리즘을 성공적으로 활용했습니다. 이 연구 결과는 다양한 흔한 질병에서 질병 관련 변이를 검출하는 데 기반이 될 수 있습니다. 이 연구 결과는 오늘 미국 인간 유전학 저널(American Journal of Human Genetics) 에 온라인으로 게재되었습니다.

인간 유전체의 특정 부분은 다양한 필수 생물학적 기능을 수행하는 단백질을 암호화하지만, 유전체의 98% 이상은 단백질을 암호화하지 않습니다. 그러나 질병 관련 변이는 이러한 비암호화 영역에서도 발견될 수 있으며, 이 영역은 단백질의 생성 또는 "발현" 시기를 조절하는 경우가 많습니다. 이러한 "조절 코드"는 잘 이해되지 않았기 때문에 이러한 비암호화 변이를 연구하는 것이 더 어려웠지만, 이전의 전장 유전체 연관 연구(GWAS)를 통해 임상적 관련성을 이해하는 데 큰 진전이 있었습니다.

GWAS를 통해 광범위한 영역을 질병 관련 영역으로 식별할 수 있지만, 여러 변이 중 어떤 변이가 질병의 원인인지 정확히 파악하는 것은 여전히 ​​어려운 과제입니다. 비번역 영역에서 이러한 변이의 상당수는 전사 인자 결합 모티프 주변에 집중되어 있는데, 이는 전사 인자라는 특정 단백질이 유전자 발현을 조절하기 위해 인식하고 결합하는 유전체 영역입니다. 이러한 단백질은 유전체의 "열린" 영역에 결합하지만, 결합하는 DNA의 직접적인 영역을 일시적으로 "폐쇄"하여 실험 결과에 "발자국"을 남기고, 이를 통해 결합 위치를 정확히 파악할 수 있습니다.

"이 상황은 경찰의 대열 정리와 비슷합니다."라고 CHOP의 공간 및 기능 유전체학 센터 소장이자 다니엘 B. 버크 당뇨병 연구 기금 석좌교수인 스트루안 FA 그랜트 박사(수석 연구원)는 말했습니다. "유사한 용의자들을 함께 살펴보고 있기 때문에 실제 범인이 누구인지 알아내기가 어려울 수 있습니다. 이 연구에서 사용한 접근 방식을 통해 소위 '발자국'이라고 불리는 이 변이를 식별하여 질병을 유발하는 변이를 정확히 찾아낼 수 있습니다."

이 연구에서 연구진은 유전체의 "열린" 영역을 식별하는 실험적 유전체 시퀀싱 방법인 ATAC-seq와 이러한 유형의 DNA-단백질 상호작용 발자국을 검출하는 딥러닝 기반 방법인 PRINT를 활용했습니다. 170개의 인간 간 샘플에서 얻은 데이터를 사용하여 연구진은 809개의 "발자국 양적 형질 유전자좌", 즉 DNA-단백질 상호작용이 발생해야 하는 위치를 나타내는 인간 유전체의 특정 부분을 관찰했습니다. 이 방법을 사용하여 연구진은 변이체에 따라 전사 인자가 이러한 부위에 다양한 강도로 결합하는지 확인할 수 있었습니다.

연구진은 이러한 유용한 기초 정보를 바탕으로 이러한 기술을 다른 장기 및 조직 샘플에 적용하여 이러한 변종 중 어떤 것이 다양한 흔한 질병을 일으킬 가능성이 있는지 식별하고자 합니다.

"이 접근법은 과거에 질병의 원인이 되는 비암호화 변이를 규명하는 과정에서 직면했던 몇 가지 근본적인 문제를 해결하는 데 도움이 됩니다."라고 펜실베이니아 의대 유전학과와 필라델피아 어린이 병원 소아과 그랜트 및 알마시 연구실의 박사 과정생이자 제1 연구 저자인 맥스 두덱은 말했습니다. "더 큰 표본 규모를 통해 이러한 우연적 변이를 정확히 파악하는 것이 궁극적으로 흔한 질병에 대한 새로운 치료법을 설계하는 데 도움이 될 것으로 생각합니다."

본 연구는 미국 국립과학재단 대학원연구펠로우십 프로그램, 미국 국립보건원 R01 HL133218, U10 AA008401, UM1 DK126194, U24 DK138512, UM1 DK126194, R01 HD056465 보조금, 그리고 당뇨병 연구를 위한 Daniel B. Burke 기금의 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/04/250417145017.htm