시계 장치, 항생제 내성만을 위한 것인가?

장내 미생물의 유전자 조절 네트워크가 정교하고 엄격하게 조절되는 분자 메커니즘을 진화시켜 항생제를 무차별적으로 분비했을 가능성이 있을까요?

오스트리아 과학기술연구소(ISTA) 연구진은 이것이 보조적인 기능임을 밝혔습니다. 네트워크가 꺼진 상태에서도 유전자 활동의 기저 수준을 유지함으로써, 이러한 유전자들은 박테리아가 장내의 매우 가변적인 환경에 적응하고 건강을 유지하도록 합니다. 이 연구 결과는 PNAS 에 게재되었습니다.

이것은 잘못된 명칭에 대한 이야기입니다. 그리고 스위스 시계처럼 엄격하게 조절되는 거대하고 복잡한 분자 기계에 대한 이야기입니다. 아니면 정말 그럴까요? 유전자 네트워크는 다중 항생제 내성 의 맥락에서 발견되고 명명되었습니다.

동시에, 이 네트워크는 현재까지 알려진 장내 박테리아 의 유전자 조절 네트워크 중 가장 복잡한 것 중 하나이며, 유전자들의 복잡한 상호작용을 통해 네트워크의 기능을 켜고 끕니다.

또한, 이 네트워크는 꺼져 있을 때에도 "누수"되는 맥동 유전자 기능을 보입니다. 그렇다면 이처럼 첨단 공학 기술이 어떻게 평범한 유기체에 존재하게 되었을까요? 그리고 엄격하게 조절되었음에도 불구하고 왜 "누수"되는 걸까요?

오스트리아 과학기술연구소(ISTA)의 전 박사후연구원 키르티 자인과 칼린 게트 교수가 이끄는 연구팀은 mar 시스템의 놀라운 핵심 기능, 즉 유전자 네트워크가 꺼져야 하는 시점을 밝혀냈습니다.

유전자 네트워크의 펄스는 숙주의 섭취 주기와 거의 겹치며, 이를 통해 미생물이 성장하고 끊임없이 변화하는 장내 환경에 적응하도록 돕습니다. 게트 교수는 "OFF 상태에서 선택되는 다른 메커니즘은 알려져 있지 않습니다."라고 말하며 이번 연구 결과의 놀라운 측면을 강조했습니다.

누출 활동인가, 기능적 관련성인가?

mar 시스템 은 장내 박테리아 인 대장균 에서 잘 연구되었으며, 이는 의심할 여지 없이 다중 항생제 내성에서의 역할 때문이며, 이 시스템의 이름은 여기에서 유래했습니다. 그러나 엄격하게 조절됨에도 불구하고, mar 시스템은 OFF 상태에서도 측정 가능한 수준의 박동성 발현을 보입니다.

이 연구의 제1저자인 제인은 "이러한 관찰은 직관에 어긋나는 것처럼 보입니다."라고 말합니다." mar 시스템이 엄격하게 제어되어야 한다는 강한 선택 압력 하에서 진화했다면, 왜 여전히 낮은 수준의 기저 발현을 허용하는 것일까요?

표적 하위 유전자가 필요할 때만 활성화되도록 해야 하지 않을까요? 이 기저 발현이 적응적 역할을 할 수 있을까요, 아니면 기능적 관련성을 가질 수 있을까요?" 이러한 역설은 제인, 게트, 그리고 ISTA의 공동 연구자들이 mar 시스템 에서 기저 유전자 발현의 진화와 기능에 대한 근본적인 질문을 탐구하도록 동기를 부여했습니다.

엄격한 규제와 희귀한 "시작" 신호

특히 유전자 조절의 맥락에서 기저 유전자 발현은 종종 간과됩니다. 이는 저수준 발현의 미묘한 차이보다는 유전자 네트워크의 ON 또는 OFF 상태에 더 중점을 두기 때문입니다. Jain은 " mar 시스템을 연구하면서 그 복잡한 조절 기전을 이해하게 되었습니다. 특히 가장 많이 연구된 기능인 항생제 내성이 이 정교한 분자 시계 장치의 한 측면에 불과하다는 사실에 흥미를 느꼈습니다."라고 말합니다.

따라서 Guet, 선임 연구원 Robert Hauschild, Gašper Tka?ik 교수, 그리고 ISTA의 다른 동료들과 함께 그녀는 항생제를 넘어서는 mar 시스템의 기능을 이해하기 시작했습니다.

mar 시스템 의 독특한 측면 중 하나 는 유전 활동을 시작하는 코드인 첫 번째 전사 개시 신호입니다. 이 "개시 코돈"은 박테리아와 다른 유기체의 DNA에서는 흔하지 않은 특이한 GTG 코드(구아닌-티민-구아닌)를 가지고 있습니다. 그러나 이 특이한 코드는 mar 시스템 시작 시 대장균과 함께 모든 장내 미생물에서 보존되어 있습니다 . 연구팀은 이 특이한 개시 코돈이 off 상태에서 mar 시스템의 박동 활동에 역할을 한다고 생각하고, 이 코돈을 다른 개시 코돈 서열로 돌연변이시켰습니다. 그 결과, 겉보기에 사소해 보이는 유전자 변형이 mar 시스템의 발현 을 크게 변화시켜 발현을 증가시키거나 감소시킨다는 것을 발견했습니다.

반면, 야생형 박테리아의 희귀 개시 코돈은 발현 펄스를 숙주의 음식 섭취 패턴과 거의 일치시켰습니다. OFF 상태에서의 이러한 유전 활동 펄스는 장내 미생물이 펄스를 하지 않는 미생물과의 경쟁에서 승리함으로써 변화하는 환경에 적응하도록 도왔습니다. Jain은 "저희 연구 결과는 다양한 시작 코돈을 선택하는 것이 복잡한 유전자 조절 네트워크의 역학을 미세하게 조정하는 데 매우 효과적인 유전적 조절 장치가 될 수 있음을 보여줍니다."라고 말했습니다.

펌프 및 보조 기능

연구진은 마(mar) 시스템에 진화적 적합도 이점을 제공했을 가능성이 있는 분자 기전을 정확히 규명한 후, 이것이 보조 기능의 진화를 가능하게 했다고 주장했습니다. 이러한 보조 기능에는 거대하고 정교한 분자 '펌프'를 활성화하여 장내 박테리아에서 항생제를 제거하는 것이 포함됩니다.

이전 연구에서는 이러한 펌프가 숙주가 섭취한 독소를 제거하는 보호 기전으로 진화했을 가능성이 있다고 시사했습니다. 실제로 이러한 펌프는 많은 유기 분자에서 발견되는 광범위한 분자 구조를 인식하기 때문에 그 작용이 그다지 차별적이지 않습니다. 이러한 기능은 미생물이 유지하는 데 매우 '비쌉니다'. 따라서 마 시스템의 주요 기능으로 이러한 기능을 사용하는 것은 장내 박테리아의 자원, 즉 적합도와 생존에 해로울 것입니다.

본 연구는 항생제 내성을 조절하는 시스템에 대한 새로운 시각을 제시하여 과학자들이 효과적인 공중 보건 조치를 위한 새로운 치료 전략을 개발하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 또한, 항생제 내성 시스템은 '다중 항생제 내성 '보다는 '다중 적응 반응 ' 에 더 중점을 둘 수 있다는 이전 제안을 뒷받침합니다.

Jain은 "이 프로젝트의 주요 교훈으로, 근본적이지만 간과되었던 질문을 던지고 기술 발전에 비추어 관찰 결과를 재검토하는 것의 중요성을 강조하고 싶습니다."라고 말합니다. "Calin이 저에게 그러한 질문을 탐구할 기회를 주고, 온갖 역경에도 불구하고 저와 이 프로젝트를 지원해 주셔서 기쁩니다. 또한 학제 간 전문성을 갖춘 Robert와 Gašper의 참여 덕분에 분석 접근 방식이 바뀌었습니다. 이러한 협력은 ISTA의 다양하고 학제적인 연구를 강조합니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/04/250407172925.htm