펩타이드 유도 나노입자는 mRNA를 뉴런에 전달합니다.

Penn Engineers는 혈액뇌관문(BBB)을 통과할 뿐만 아니라 뉴런을 포함한 특정 유형의 세포를 표적으로 삼도록 코로나19 mRNA 백신의 혁신적인 기술인 지질 나노입자(LNP)를 수정했습니다. 이 획기적인 발전은 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 질환에 대한 잠재적인 차세대 치료법을 향한 중요한 진전을 의미합니다.

의 새로운 논문에서 나노문자연구진은 아미노산의 짧은 끈인 펩타이드가 정밀한 표적 분자 역할을 하여 LNP가 뉴런뿐만 아니라 뇌 혈관을 따라 늘어선 내피 세포에 mRNA를 구체적으로 전달할 수 있도록 하는 방법을 보여줍니다.

이는 신경퇴행성 질환 치료에 핵심이 되는 세포 유형에 mRNA를 전달하는 데 있어 중요한 발전을 의미합니다. 그러한 치료는 mRNA가 올바른 위치에 도착하도록 보장해야 합니다. 동일한 연구원의 이전 연구에서는 LNP가 BBB를 통과하여 mRNA를 뇌에 전달할 수 있음을 입증했지만 LNP가 표적으로 삼은 세포를 제어하려고 시도하지는 않았습니다.

"저희의 첫 번째 논문은 개념 증명 지질 나노입자 디자인이었습니다." 생체공학(BE) 부교수이자 논문의 수석 저자인 마이클 J. 미첼이 말했습니다. "펜실베이니아에서 캘리포니아로 패키지를 보낼 수 있다는 것을 보여주는 것과 같았지만, 캘리포니아의 어디로 가게 될지 전혀 몰랐습니다. 이제 펩타이드를 사용하면 모든 집에 빨간 우편함이 있는 것처럼 공통된 특징을 가진 특정 목적지로 패키지를 보낼 수 있습니다."

뇌에 접근하는 과제

BBB를 통과하는 것은 대부분의 의약품을 포함하여 거의 모든 위험하거나 이물질을 차단하도록 구조가 진화했기 때문에 어렵습니다. 대부분의 의약품과 마찬가지로 mRNA 분자는 너무 커서 장벽을 통과할 수 없습니다. BBB는 또한 위험하다고 간주되는 물질을 적극적으로 추방합니다.

"뇌나 척추에 직접 치료제를 주입할 수 있지만 이는 매우 침습적인 시술입니다"라고 Mitchell Lab의 박사과정 학생이자 논문의 첫 번째 저자인 Emily Han은 말합니다.

BBB는 지용성 분자(알코올과 THC 등. 지용성 분자가 뇌에 영향을 미치는 이유)를 통과시키기 때문에 일상적인 기름에 들어 있는 지방 화합물과 동일한 계열로 구성된 특정 형태의 LNP가 뇌로 몰래 들어갈 수 있습니다.

펩티드 대 항체

지금까지 LNP를 사용하여 특정 장기를 표적으로 삼는 대부분의 연구는 LNP를 생물학적 이름표처럼 기능하는 대형 단백질인 항체와 결합하는 데 중점을 두었습니다. "항체를 LNP에 놓으면 불안정해지고 크기가 커질 수 있어 장벽을 통과하기가 정말 어려워집니다."라고 Han은 말합니다.

길이가 수백 개의 아미노산일 수 있는 항체와 달리 펩타이드의 길이는 수십 개의 아미노산에 불과합니다. 크기가 작다는 것은 LNP에 대량으로 배치하는 것이 더 쉬울 뿐만 아니라 제조 비용도 더 저렴하다는 것을 의미합니다. 또한 펩타이드는 LNP 제제 중에 응집되거나 의도하지 않은 면역 반응을 유발할 가능성이 항체보다 훨씬 적습니다.

펩타이드를 사용하기로 한 선택은 한씨와 그녀의 방으로 날아들어 그녀를 광견병에 노출시킬 가능성이 있는 박쥐 사이의 예상치 못한 만남으로 시작되었습니다. 한씨는 해당 질병에 대한 백신을 연구하는 동안 광견병 바이러스가 BBB를 통과하는 방식 중 하나가 광견병 바이러스 당단백질을 통해서라는 사실을 알게 되었습니다. "그때 저는 가장 유망한 표적화 펩타이드 중 하나를 우연히 발견했습니다."라고 Han은 말합니다. 이 분자는 해당 단백질의 29개 아미노산 부분인 RVG29로 알려져 있습니다.

개념 테스트

펩타이드가 의도한 대로 기능하는지 확인하기 위해 연구자들은 먼저 펩타이드가 LNP에 부착되었는지 확인해야 했습니다. "우리의 LNP는 핵산, 지질 및 펩타이드의 복잡한 혼합물입니다"라고 Han은 말합니다. "우리는 다른 모든 신호에 대해 펩타이드를 골라내기 위해 정량화 방법을 최적화해야 했습니다."

일단 펩타이드가 LNP에 부착되었다는 사실을 알게 된 후 연구자들은 펩타이드 기능화된 LNP(pLNP)가 실제로 동물 모델에서 의도한 목표에 도달했는지 여부를 확인해야 했습니다. Han은 "설정하기가 정말 어렵습니다. 왜냐하면 뇌에는 측정을 방해할 수 있는 다양한 세포 유형과 지방이 너무 많기 때문입니다."라고 말합니다. 한씨는 6개월 넘게 기계공이 엔진을 분해하듯이 뇌 조직을 조심스럽게 분해하는 프로토콜을 개발했습니다.

향후 방향

다음으로, 연구팀은 증상을 의미있게 완화하거나 잠재적으로 신경 질환을 치료하기 위해 pLNP로 치료해야 하는 뉴런의 비율을 결정하는 것을 목표로 합니다. "같은 비유로 돌아가서, 이것을 빨간 우체통이 있는 모든 집에 보내야 할까요, 아니면 단지 10%만 보내야 할까요? 뉴런의 10%면 충분할까요?" 미첼이 묻습니다.

이 질문에 답하면 훨씬 더 효율적인 전달 전략을 개발할 수 있으며 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 뇌 질환에 대한 mRNA 기반 치료법의 가능성이 현실화될 것입니다.

이 연구는 펜실베니아 대학교 공학 및 응용과학 대학에서 수행되었으며 미국 국립 보건원(DP2 TR002776), Burroughs Wellcome Fund, 미국 국립 과학 재단(CBET-2145491) 및 미국 암 협회의 지원을 받았습니다. (RSG-22-122-01-ET).

추가 공동 저자로는 펜실베이니아 공대의 Sophia Tang, Dongyoon Kim, Amanda M. Murray, Kelsey L. Swingle, Alex G. Hamilton, Kaitlin Mrksich, Marshall S. Padilla, Jacqueline Li, 그리고 펜실베이니아 공대와 필라델피아 소아병원의 Rohan Palanki가 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241217130810.htm