면역 체계를 조정하기 위한 다이얼: 발견은 COVID가 일부 사람을 다른 사람보다 더 아프게 만드는 이유를 밝힙니다.

왜 COVID-19 바이러스는 어떤 사람들을 다른 사람들보다 더 아프게 만들까요?

수년 동안 과학자들은 면역 체계 기계의 중요한 부분인 인터페론 경로에서 답을 찾았습니다. 그곳에서 우리 세포가 감염을 감지하면 인터페론이라는 단백질을 방출하는데, 이 단백질은 다른 세포에게 바이러스와 싸우라고 경고합니다.

연구에 따르면 이 신호가 잘못되어 신체가 과소 또는 과다하게 반응하면 사람들은 중증 또는 장기 COVID에 걸릴 가능성이 더 높습니다. 이 경로의 결함은 자가면역 질환과 암에도 연루되었습니다.

하지만 이러한 면역학적 실패를 정확히 무엇이 촉발하는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

12월 12일 저널 Cell 에 발표된 CU 볼더의 새로운 연구 에서 저자들이 "면역 체계 튜닝 다이얼"이라고 묘사한 것을 식별하여 이 주제에 대한 빛을 던졌습니다. 이는 수천만 년 전 유전 코드의 버그에서 시작되었습니다.

"우리는 면역 기능에 엄청난 영향을 미칠 수 있는 과소평가된 단백질 변형체가 있다는 것을 발견했습니다." 분자, 세포 및 발달 생물학과와 BioFrontiers Institute의 조교수이자 수석 저자인 Ed Chuong의 말입니다.

그의 연구실에서는 IFNAR2라는 단백질의 특정 변종이 인터페론 신호를 조절하는 튜닝 다이얼처럼 작용한다는 것을 보여주었습니다.

"만약 우리가 이 다이얼을 조작하여 면역 체계를 높이거나 낮출 수 있다면 감염에서 자가면역 질환, 암에 이르기까지 광범위한 치료적 적용이 가능할 것입니다."

진화가 버그를 기능으로 바꾼 방법

추옹은 약 7천만 년 전에 영장류 세포에 침투해 현재 인간 유전체의 절반 이상을 구성하는 DNA 조각인 트랜스포존을 연구합니다.

내인성 레트로바이러스로 알려진 일부 트랜스포존은 고대 바이러스를 통해 그곳에 도착했습니다. 이러한 유전적 기생충이 다시 깨어나면 암이 생존하고 번성하는 데 도움이 될 수 있습니다. 새로운 논문에서 탐구한 것과 같은 다른 것들은 컴퓨터 프로그램의 소스 코드에 갑자기 나타나는 무작위 버그처럼 게놈 자체에서 나왔습니다.

"유전자를 문장으로 생각한다면, 트랜스포존은 문장 사이로 끼어드는 단어와 같아 세포에 대한 지시를 약간 다르게 만듭니다." Chuong 연구실의 박사후 연구원이자 논문의 첫 번째 저자인 줄리아 파스케시는 이렇게 설명했습니다.

세포는 일반적으로 이런 버그를 억제하여 올바른 버전의 유전자만 작동하도록 보장하므로 과학자들은 오랫동안 이를 불활성 '정크 DNA'로 간주해 왔습니다.

파스케시는 이런 가정에 이의를 제기하고 실제로 인간의 면역 기능에 중요한 트랜스포존에 의해 형성된 유전자 변이를 찾아냈습니다.

그녀는 인체 조직과 세포의 최첨단 유전자 시퀀싱 데이터를 분석한 결과, 99개 유전자에 걸쳐 125건의 사례를 발견했습니다.

안테나의 끊어짐

Pasquesi와 Chuong은 인터페론 수용체 2(IFNAR2)의 변종에 집중했습니다. 이 변종은 인터페론의 세포 안테나 역할을 하는 중요한 단백질로, 감염과 암을 퇴치하는 다른 유전자를 켭니다. 그들은 새로운 "짧은" 변종이 인터페론을 감지할 수 있지만 신호를 전달하는 데 필요한 부분이 없다는 것을 발견했습니다.

놀랍게도 이 단백질은 모든 세포에 존재했으며, 종종 정상 단백질보다 더 풍부하게 존재하여 면역에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

그들은 두 가지 IFNAR2 변종의 다른 조합을 가진 세포를 사용한 실험실 연구를 계속했습니다. 그들은 바이러스 감염을 포함한 면역 도전에 노출시켰고, 짧은 변종이 정상적인 IFNAR2 신호 전달을 방해하는 "미끼" 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 그들이 게놈에서 짧은 변종을 제거했을 때, 세포는 인터페론에 훨씬 더 민감해졌고, SARS-CoV-2와 뎅기 바이러스를 포함한 바이러스에 대한 면역 반응이 더 강해졌습니다.

연구 결과에 따르면 IFNAR2 변종 간의 균형은 면역 신호 강도를 제어하는 ​​"튜닝 다이얼" 역할을 하며, 이는 사람마다 다를 수 있습니다. 비정상적으로 높은 수준의 변종을 발현하는 개인은 심각한 감염에 더 취약할 수 있는 반면, 낮은 수준을 발현하는 사람은 만성 염증, 건선이나 과민성 대장 증후군과 같은 자가면역 문제 또는 Long COVID를 겪을 수 있습니다.

"다른 개인들은 면역 반응에 차이를 보이는 것으로 잘 알려져 있지만, 그 이유는 여전히 잘 이해되지 않았습니다. 우리는 이러한 변화의 일부 뒤에 있을 수 있는 새로운 제어 다이얼을 발견했습니다."라고 Chuong은 말했습니다.

연구팀은 임시 특허를 출원하고 치료적으로 다이얼을 표적으로 삼는 화합물을 개발하고 테스트하기 시작했습니다.

더 큰 그림에서, 그들은 IFNAR2에 대한 이야기가 빙산의 일각일 뿐이며, 다른 많은 면역 기능도 오랫동안 무시되어 온 이 유전체 편승자에 의해 조절될 수 있다고 믿습니다.

Chuong은 "우리의 연구 결과는 게놈의 어두운 구석을 들여다보는 것이 인간 건강을 개선하기 위한 새로운 발견을 하는 데 중요하다는 것을 보여줍니다."라고 말했습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241212150320.htm