자연의 지시: 곰팡이가 핵심 약리 분자를 만드는 방법

알렉산더 플레밍이 1928년 우연히 페니실린을 발견한 이래로 약 1세기 동안 진균은 약의 금광임이 입증되었습니다. 진균은 감염과 고콜레스테롤에서 장기 거부 반응, 심지어 암에 이르기까지 광범위한 질병을 치료해 왔습니다.

그러나 곰팡이가 가장 강력한 화합물 중 일부를 합성하는 과정은 여전히 ​​불투명합니다. 이는 특히 곰팡이 제품의 핵심 구성 요소인 사이클로펜타크로몬의 경우 더욱 그렇습니다. 사이클로펜타크로몬의 파생물은 암과 싸우고 염증을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 나타났으며, 기타 약효도 있습니다.

자연의 지시를 읽다

화학자들은 실험실에서 크로몬 유도체를 만드는 데 진전을 이루었지만, 분자의 독특한 구조는 정확하고 신뢰할 수 있게 복제하기 어렵다는 것이 입증되었습니다. "화학 결합이 올바른 위치에 없거나 구조가 뒤집힌 버전을 만드는 것은 매우 쉽습니다." 화학 및 생물 분자 공학(CBE) 및 생물 공학(BE)의 Penn Compact Presidential Associate Professor인 Sherry Gao가 말했습니다.

American Chemical Society 저널 에 실린 새로운 논문에서 Gao 연구실 구성원들은 자연의 지시, 즉 감귤류에서 흔히 발견되는 곰팡이인 Penicillium citrinum 의 유전자를 해독하여 사이클로펜타크로몬이 포함된 화합물의 생성을 촉진하는 이전에 보고되지 않은 효소를 발견했다고 설명합니다.

논문의 수석 저자인 가오는 "자연은 수십억 년 동안 이러한 화합물을 만드는 경로를 개발해 왔습니다."라고 말합니다. "이제 우리는 자연의 도구를 빌려 이러한 화합물을 더 개발하고 연구할 수 있으며, 이는 잠재적으로 새로운 의약품의 개발로 이어질 수 있습니다."

분자 퍼즐

사이클로펜타크로몬을 독특하게 만드는 요소 중 하나는 탄소 고리 3개, 탄소 6개, 탄소 5개로 구성된 독특한 구조입니다. 건물을 세우는 데 사용되는 비계처럼, 이 일련의 고리는 수많은 생물학적 활성 분자의 구조적 기초를 제공합니다.

그러나 사이클로펜타크로몬의 알려진 화학적 전구체 중 하나에는 추가 탄소가 있어 같은 크기의 고리 세 개를 형성합니다. 이러한 고리가 일반적으로 안정적일 때 자연이 그 화학 물질을 다른 고리 구조로 바꾸는 정확한 방법은 이전에 설명된 적이 없습니다.

이 과정을 밝히려면 P. citrinum 에서 유전자를 체계적으로 켜고 끄는 과정이 필요했고, 경로가 끊어질 때까지 그렇게 해야 어떤 유전자가 효소를 작동하도록 코딩했는지 명확히 알 수 있었습니다. Gao 연구실의 박사후 연구원이자 논문의 첫 번째 저자인 Qiuyue Nie는 "특정 전구를 작동시키는 스위치를 수백 개나 테스트해야 하는 것과 마찬가지였습니다."라고 말합니다.

연구자들이 발견한 바에 따르면, 새롭게 확인된 효소인 IscL이 생성하는 또 다른 중간 화합물인 2S-레미스포린 A는 트럭 뒷면의 연결장치처럼 3개 고리 구조의 한 면에 유황 원자가 매달려 있습니다.

곰팡이에서 의학까지

그 높은 수준의 반응성은 사이클로펜타크로몬의 약효 다양성의 원천입니다. 트럭이 마차에서 보트에 이르기까지 다양한 유형의 부착물을 끌 수 있는 것처럼, 2S-레미스포린 A의 탄소-황 결합은 광범위한 다른 그룹과 결합하여 다양한 분자를 생성할 수 있습니다. 니에에 따르면 "이 중간 화합물은 매우 반응성이 높습니다." "탄소-황 결합은 다양한 황 공여체와 반응하여 많은 새로운 화합물을 생성할 수 있습니다."

2S-레미스포린 A가 매우 반응성이 강하고 다양한 분자, 심지어 그 자체와 결합한다는 사실은 이 전구체가 이전에 완전히 확인되지 않은 이유를 설명합니다. 니는 "우리는 그런 반응성 중간체 화합물을 만드는 방법을 결코 발명할 수 없었습니다."라고 말합니다. "우리는 자연이 그것을 만드는 방법을 배우고 나서 그 효소 도구를 스스로 활용해야 했습니다."

연구자들은 향후 연구에서 이 새로 발견된 경로를 유전 지도를 사용하여 의학에서 곰팡이 화합물의 사용을 더욱 발전시키기 위한 방향으로 나아가기를 바라고 있습니다. "자연은 놀라운 도구 상자를 가지고 있습니다."라고 Gao는 말합니다. "이 논문은 그러한 도구 중 하나가 어떻게 만들어지는지 보여줍니다."

이 연구는 펜실베이니아대학교 공학 및 응용과학부에서 수행되었으며, 국립보건원(R35GM138207)의 지원과 펜실베이니아대학교에서 제공한 창업 기금의 지원을 받았습니다.

추가 공동 저자로는 펜실베이니아 공대의 Chunxiao Sun, Shuai Lu, Maria Zotova와 화동사범대학의 Qiang Li, Tong Zhu가 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241218131717.htm