과학자들은 어디에나 존재하는 피부 박테리아를 국소 백신으로 변환합니다.

백신이 의료 종사자가 근육에 꽂는 바늘 대신 피부에 바르는 크림인 세상을 상상해보세요. 더 좋은 점은 전혀 통증이 없고 열, 붓기, 붉어짐 또는 팔 통증이 뒤따르지 않는다는 것입니다. 백신을 맞기 위해 긴 줄을 설 필요가 없습니다. 게다가 저렴합니다.

스탠포드 대학 연구진이 지구상 거의 모든 사람의 피부에 존재하는 박테리아 종을 가축화하는 데 성공하면서 그 비전이 현실이 될 수 있게 됐습니다.

"우리 모두 바늘을 싫어합니다. 누구나 다 그렇죠." Liu(Liao) Family 교수이자 생물공학 교수인 Michael Fischbach 박사가 말했습니다. "주사를 크림으로 대체할 수 있다는 생각을 싫어하는 사람은 한 명도 찾지 못했습니다."

Fischbach에 따르면 피부는 살기에 끔찍한 곳입니다. "엄청나게 건조하고, 대부분 단세포 생물에게는 너무 짜고, 먹을 것도 별로 없어요. 그곳에서 살고 싶어하는 게 있을 거라고는 상상할 수 없어요."

하지만 몇몇 강인한 미생물이 이곳을 집으로 삼습니다. 그중에는 일반적으로 무해한 피부 식민화 박테리아 종인 Staphylococcus epidermidis 가 있습니다.

피슈바흐는 "이 벌레들은 지구상 거의 모든 사람의 모낭에 서식한다"고 말했습니다.

면역학자들은 아마도 우리의 피부 식민지화 박테리아를 무시했을 것이라고 피쉬바흐는 말했습니다. 왜냐하면 그것들이 우리의 웰빙에 크게 기여하지 않는 것 같기 때문입니다. "우리는 그저 거기서 일어나는 일이 별로 없다고 가정했을 뿐입니다."

그것은 잘못된 것으로 밝혀졌습니다. 최근 몇 년 동안 Fischbach와 그의 동료들은 면역 체계가 누구도 예상하지 못했던 S. epidermidis 에 대해 훨씬 더 공격적인 반응을 보인다는 것을 발견했습니다.

12월 11일 Nature 에 발표될 연구에서 Fischbach와 그의 동료들은 면역 반응의 핵심 측면인 항체 생성에 집중했습니다. 이러한 특수 단백질은 침입하는 미생물의 특정 생화학적 특징에 달라붙어 종종 미생물이 세포 내부로 들어가거나 혈류를 통해 이동하지 않고 이동해서 안 될 곳으로 이동하는 것을 방지합니다. 개별 항체는 자신이 달라붙는 것에 대해 매우 까다롭습니다. 각 항체 분자는 일반적으로 단일 미생물 종이나 균주에 속하는 특정 생화학적 특징을 표적으로 합니다.

연구의 수석 저자이자 주요 저자인 피쉬바흐와 박사후 연구원인 제넷 부스바인 박사와 그들의 동료들은 일반적으로 피부에 S. epidermidis 가 서식하지 않는 쥐의 ​​면역 체계가 이 미생물이 나타나면 항체 반응을 일으킬지 알고 싶어했습니다.

원인 없이 (항체) 수치가 상승합니까?

Bousbaine이 수행한 초기 실험은 간단했습니다. 면봉을 S. epidermidis가 들어 있는 바이알에 담갔습니다. 면봉을 일반 마우스의 머리에 부드럽게 문지릅니다. 털을 깎거나 헹구거나 씻을 필요가 없습니다. 마우스를 다시 우리에 넣습니다. 다음 6주 동안 정해진 시점에 혈액을 채취하여 다음과 같이 질문합니다. 이 마우스의 면역 체계가 S. epidermidis 에 결합하는 항체를 생성했습니까 ?

Fischbach는 쥐의 S. epidermidis 에 대한 항체 반응 은 "충격적"이었다고 말했습니다. "그 항체 수치는 천천히 증가한 다음, 더 증가했고, 그 다음에는 더 증가했습니다." 6주차에 그들은 일반적인 백신 접종에서 예상했던 것보다 더 높은 농도에 도달했고, 그 수치를 유지했습니다.

"마치 쥐들이 백신을 맞은 것 같았어요." 피쉬바흐가 말했습니다. 그들의 항체 반응은 마치 병원체에 반응한 것처럼 강하고 특이적이었다.

"같은 일이 인간에게서도 자연스럽게 일어나는 것 같습니다."라고 피쉬바흐는 말했습니다. "우리는 인간 기증자로부터 혈액을 채취했고, S. epidermidis를 표적으로 한 항체의 순환 수치가 우리가 일상적으로 예방 접종을 받는 항체 수치만큼 높았다는 것을 발견했습니다."

그는 "의아한 일이죠. 우리 피부라고 부르는 중요한 항균 장벽 너머에 있는 공생 박테리아에 대한 우리의 맹렬한 면역 반응은 아무런 목적이 없는 듯합니다."라고 말했습니다.

무슨 일이 일어나고 있는 걸까? 20세기 초 시인 로버트 프로스트가 휘갈겨 쓴 한 줄로 요약될 수 있습니다. "좋은 울타리는 좋은 이웃을 만듭니다." 대부분의 사람들은 울타리가 피부라고 생각했다고 피쉬바흐는 말했습니다. 하지만 완벽과는 거리가 멀다고 말합니다. 면역 체계의 도움 없이는 매우 빠르게 깨질 것입니다.

"가장 좋은 울타리는 항체입니다. 그것은 면역 체계가 우리가 일상 생활에서 쌓이는 피할 수 없는 상처, 긁힘, 찰과상, 긁힘으로부터 우리를 보호하는 방식입니다."라고 그는 말했습니다.

감염성 병원체에 대한 항체 반응은 병원체가 신체를 침범한 후에야 시작되는 반면, S. epidermidis 에 대한 반응은 문제가 발생하기 전에 선제적으로 발생합니다. 이런 식으로 면역 체계는 필요에 따라 대응할 수 있습니다. 예를 들어 피부가 터졌을 때 일반적으로 무해한 벌레가 기어들어와 혈류를 통과하려고 할 때 말입니다.

살아있는 백신을 엔지니어링하다

Fischbach의 팀은 S. epidermidis를 국소적으로 적용할 수 있는 살아있는 플러그 앤 플레이 백신으로 단계적으로 전환했습니다. 그들은 강력한 면역 반응을 일으키는 데 가장 책임이 있는 S. epidermidis 의 부분 이 Aap라는 단백질이라는 것을 알게 되었습니다. 평균 단백질의 5배 크기의 이 위대한 나무와 같은 구조는 박테리아 세포벽에서 튀어나와 있습니다. 그들은 그것이 가장 바깥쪽 덩어리 중 일부를 면역 체계의 감시 세포에 노출시킬 수 있다고 생각합니다. 이 세포들은 주기적으로 피부를 기어다니며 모낭을 샘플링하고 Aap의 "잎사귀"에서 펄럭이는 무엇이든 샘플을 낚아채서 다시 안으로 밀어넣어 해당 항목을 목표로 하는 적절한 항체 반응을 만들어내는 다른 면역 세포에 보여줄 것입니다.

(Fischbach는 Pasteur Institute의 이사이자 Fischbach 팀 연구의 공동 저자인 Yasmine Belkaid 박사가 주도한 연구의 공동 저자이며, 해당 연구는 Nature 의 같은 호에 게재될 예정입니다. 이 동반 연구는 피부에 S. epidermidis 가 존재함을 나머지 면역 체계에 알리는 랑게르한스 세포라는 감시 면역 세포를 식별합니다.)

Aap는 면역학자들이 IgG라고 부르는 혈액 매개 항체뿐만 아니라 우리 코와 폐의 점막에 붙는 IgA라고 불리는 다른 항체의 증가도 유발합니다.

"우리는 쥐의 콧구멍에서 IgA를 유도하고 있습니다." Fischbach가 말했습니다. "감기, 독감, COVID-19를 유발하는 호흡기 병원균은 콧구멍을 통해 우리 몸 안으로 들어오는 경향이 있습니다. 일반 백신은 이를 막을 수 없습니다. 병원균이 혈액에 들어간 후에야 효과가 나타납니다. 처음부터 병원균이 들어오지 않게 막는 것이 훨씬 낫습니다."

과학자들은 Aap를 항체의 주요 표적으로 확인하고 이를 활용할 수 있는 방법을 모색했습니다.

"제넷은 영리한 공학을 했습니다." 피쉬바흐가 말했습니다. "그녀는 파상풍 독소 조각을 인코딩하는 유전자를 이 거대한 나무와 같은 단백질의 잎에 일반적으로 나타나는 성분을 인코딩하는 유전자 조각으로 대체했습니다. 이제 이 조각, 즉 고독성 박테리아 단백질의 무해한 덩어리가 바람에 흔들리고 있습니다." 쥐의 면역 체계가 그것을 "보고" 그것에 대한 특정 항체 반응을 개발할까요?

연구자들은 이번에는 변형되지 않은 S. epidermidis 또는 파상풍 독소 단편을 인코딩하는 생물공학적 S. epidermidis를 사용하여 딥-앤-스왑 실험을 반복했습니다. 그들은 6주 동안 여러 번 적용했습니다. 생물공학적 S. epidermidis 로 면봉한 쥐는 다른 쥐는 아니지만 파상풍 독소를 표적으로 하는 매우 높은 수준의 항체를 개발했습니다. 그런 다음 연구자들이 쥐에게 치명적인 양의 파상풍 독소를 주사했을 때, 천연 S. epidermidis를 투여받은 쥐는 모두 사망했습니다. 변형된 버전을 투여받은 쥐는 증상이 없었습니다.

비슷한 실험에서 연구자들은 파상풍 독소 유전자 대신 디프테리아 독소 유전자를 Aap "카세트 플레이어"에 삽입했는데, 마찬가지로 디프테리아 독소를 표적으로 하는 엄청난 항체 농도가 유도되었습니다.

과학자들은 결국 쥐에게 2~3회만 적용해도 생명을 구하는 항체 반응을 얻을 수 있다는 것을 발견했습니다.

그들은 또한 매우 어린 쥐에 S. epidermidis를 식민지화함으로써, 이 쥐의 피부에 박테리아가 이전에 존재했던 것(인간에게는 일반적이지만 쥐에게는 그렇지 않음)이 실험적 치료가 강력한 항체 반응을 촉진하는 능력을 방해하지 않는다는 것을 보여주었습니다. 이것은 우리 종이 S. epidermidis 에 의해 거의 100% 피부에 식민지화되었다는 것은 사람에게 이 구조물을 사용하는 데 아무런 문제가 되지 않을 것이라고 Fischbach는 말했습니다.

보세요, 엄마, 한계가 없어요

전략의 변화로, 연구자들은 생물 반응기에서 파상풍 독소 조각을 생성한 다음 화학적으로 Aap에 스테이플링하여 S. epidermidis 표면에 점을 찍었습니다. Fischbach의 놀라움에, 이것은 놀라울 정도로 강력한 항체 반응을 생성하는 것으로 밝혀졌습니다. Fischbach는 처음에 표면에 스테이플링된 독소의 풍부함이 각 박테리아 분열마다 점점 더 희석되어 면역 반응을 점차 약화시킬 것이라고 추론했습니다. 그러나 정반대가 발생했습니다. 이 벌레를 국소적으로 적용하면 파상풍 독소의 치사량의 6배로부터 생쥐를 보호할 수 있는 충분한 항체가 생성되었습니다.

"우리는 그것이 쥐에서 효과가 있다는 것을 알고 있습니다." Fischbach가 말했다. "다음으로, 우리는 그것이 원숭이에서 효과가 있다는 것을 보여줘야 합니다. 그것이 우리가 할 일입니다." 일이 잘된다면, 그는 이 백신 접종 접근법이 2~3년 안에 임상 시험에 들어갈 것으로 기대합니다.

"우리는 이것이 바이러스, 박테리아, 균류 및 단세포 기생충에 효과가 있을 것이라고 생각합니다."라고 그는 말했습니다. "대부분 백신에는 염증 반응을 자극하고 약간 아프게 만드는 성분이 있습니다. 이 벌레들은 그렇지 않습니다. 우리는 당신이 전혀 염증을 경험하지 않을 것으로 예상합니다."

캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스, 국립인간게놈연구소, 국립알레르기 및 감염병연구소, 국립관절염 및 근골격계 및 피부질환 연구소의 연구자들이 이 연구에 기여했습니다.

이 연구는 미국 국립보건원(보조금 5R01AI175642-02, 1K99AI180358-01A1, P51OD0111071 및 F32HL170591-01), Leona M. 및 Harry B. Helmsley 자선신탁, Chan Zuckerberg Biohub, Bill and Melinda Gates Foundation, Open Philanthropy 및 Stanford Microbiome Therapies Initiative의 자금 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241211124345.htm