ALAS1의 비밀스러운 삶: 기초 과학적 발견이 어떻게 더 나은 siRNA 치료법을 위한 길을 열 수 있을까

일상생활에서 일이 예상과 반대로 돌아가면 대개 좌절의 원인이 됩니다. 과학에서는 종종 발견의 시작점이 됩니다.

이것이 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSK)의 연구원 팀과 Mount Sinai의 Icahn School of Medicine의 협력자들에게 일어난 일입니다. 실험실에서 그들이 발견한 예상치 못한 결과는 질병을 유발하는 유전자, 잠재적으로 암에 관련된 유전자를 침묵시키기 위해 작은 RNA를 사용하는 치료법을 개선할 수 있는 기회를 보여줍니다.

"때때로 실험을 합니다." 발달 생물학자 에릭 라이 박사가 말합니다. "한 가지 아이디어를 시험하고 있다고 생각하지만, 계획대로 되지 않으면 훨씬 더 흥미로운 다른 것을 찾게 될 수 있습니다."

이 경우, MSK의 Sloan Kettering Institute의 Lai Lab에 있는 박사후 연구원인 Seungjae Lee 박사가 이끄는 연구원들은 ALAS1이라는 단백질이 어떻게 microRNA라고 불리는 작은 조절 RNA를 만드는 데 도움이 되는지 테스트하고 있었습니다. 그들이 세포에서 단백질을 제거했을 때, microRNA 수치가 떨어질 것으로 예상했습니다.

"하지만 그 대신, 우리는 그들이 증가하는 것을 보고 놀랐습니다."라고 Lai 박사는 말합니다.

그 반직관적인 결과는 헴 생성에서의 잘 알려진 역할 외에도 ALAS1에 대한 알려지지 않은 역할을 발견하는 데 이르렀습니다. (헴은 산소 수송(헤모글로빈의 이름을 따서 명명)을 포함한 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 에너지 생산과 마이크로RNA를 만드는 데에도 중요합니다.)

이 팀의 연구 결과는 Science 에 게재되었습니다.

작은 RNA 조각이 유전자를 침묵시키는 방법

마이크로RNA와 이와 관련된 소형 간섭 RNA(siRNA)는 모두 21~22개의 뉴클레오티드로 구성된 작은 RNA 조각으로, 특정 메신저 RNA(mRNA)에 결합하여 이를 억제합니다.

긴 RNA 분자를 작은 활성 산물로 전환하는 여러 플레이어가 있는데, 여기서 중요한 점은 과학자들이 이 지식을 활용해 작은 RNA를 특정 질병을 일으키는 유전자를 억제할 수 있는 약물로 전환했다는 것입니다.

최초의 siRNA 약물인 파티시란은 2018년 미국 식품의약국(FDA)에서 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증이라는 쇠약해지는 유전적 질환을 치료하기 위해 승인되었습니다. 그 이후로 몇 가지 추가 siRNA 약물이 승인되었으며, 더 많은 약물이 임상 시험을 거치고 있습니다. 의사들은 희귀 질환과 보다 흔한 질환에 대한 siRNA 약물을 개발할 수 있는 큰 잠재력을 보고 있습니다(siRNA 약물은 때때로 RNAi 약물이라고도 하며, 메신저 RNA 축적을 방해하여 작용한다는 의미입니다).

달빛 효소

Lai 연구실로 돌아와서, Lee 박사는 세포에서 ALAS1을 제거하면 더 많은 microRNA가 생성된다는 것을 발견했습니다. 그리고 추가 실험 결과, 헴 생합성 경로의 다른 효소를 제거해도 microRNA 수치에 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀졌습니다.

"이것은 ALAS1이 헤메 생성을 돕는 것 외에도 다른 역할을 한다는 것을 알려주었는데, 아무도 이를 깨닫지 못했습니다."라고 이 박사는 말합니다.

"우리는 이것을 '부업' 기능으로 간주할 수 있습니다." 라이 박사가 덧붙여 말했습니다. "그리고 여기서 우리는 ALAS1이 헴 합성에서의 정상적인 역할과 연결되지 않은 microRNA를 조절하는 비밀스러운 역할을 한다는 것을 발견했습니다."

siRNA 약물의 효과를 더욱 높일 수 있는 잠재력

이 발견으로 MSK 연구자들은 헴 조절과 ALAS 유전자를 전문으로 하는 Mount Sinai의 Icahn School of Medicine의 동료인 Makiko Yasuda, MD, PhD, Robert Desnick MD, PhD, 그리고 박사후 연구원 Sangmi Lee, PhD와 협력하게 되었습니다. 이를 통해 MSK 연구자들은 세포 배양에서 얻은 결과를 Mount Sinai 그룹이 개발 중인 맞춤형 동물 모델로 확장할 수 있었습니다.

그리고 쥐의 경우에도 ALAS(특히 간세포)를 제거하면 전체적으로 microRNA가 증가하는 것으로 나타났습니다.

"ALAS가 microRNA 생성에 브레이크 역할을 한다는 사실이 새롭게 밝혀지고 있습니다."라고 Lai 박사는 말합니다. "그래서 우리는 이 브레이크를 제거하는 방법을 알게 되었으므로, 그것을 사용하여 siRNA 약물의 효능과 표적 유전자를 침묵시키는 능력을 개선할 수 있을 것이라고 생각했습니다."

이론적으로 이 지식은 질병에서 과활성인 문제가 있는 유전자에 대한 siRNA 약물의 활동을 증가시키는 데 도움이 될 수 있다고 Lai 박사는 설명합니다. 잠재적으로 여기에는 암을 유발하는 것으로 알려진 종양 유전자가 포함될 수 있습니다.

그는 "하지만 아직은 거기에 이르지 못했습니다." 말하면서 이렇게 덧붙였습니다.

"치료용 siRNA 약물은 모든 표적에 대해 충분히 효과가 없으며 현재 신체에서 사용할 수 있는 곳이 제한적입니다."

사실, FDA에서 승인한 siRNA 약물 6종은 모두 간의 간세포를 표적으로 삼습니다.

"약물을 간으로 보내는 것은 간단합니다. 간은 신체의 필터 역할을 합니다."라고 Lai 박사는 말합니다.

그래서, 연구팀은 개념 증명의 일환으로 마우스 간세포의 ALAS를 고갈시켜 microRNA를 증가시킬 뿐만 아니라, 그렇게 함으로써 마우스에 전달된 또 다른 모델 siRNA 화합물의 침묵 활동도 향상시킨다는 것을 보여주었습니다.

우연히도, 승인된 6가지 siRNA 약물 중 하나가 급성 간성 포르피린증을 치료하기 위해 ALAS1을 끕니다. 야스우다 박사와 데스닉 박사는 기보시란으로 알려진 이 약물의 전임상 및 임상 시험을 진행했습니다. ALAS1에 대한 siRNA는 인간에게 효과적이고 안전하게 작용하기 때문에 이러한 약제를 결합하여 다른 siRNA 약물을 강화할 가능성이 제기됩니다. 라이 박사는 이 전략이 일반적으로 모든 siRNA에 적용될 수 있다고 언급합니다.

그리고 siRNA 약물의 효과를 개선할 수 있다면 비용 대비 효과도 개선되고, 낮은 복용량에서도 효과를 발휘해 부작용도 줄어들며, 간세포 외의 다른 세포 유형을 표적으로 삼는 데도 도움이 될 수 있다고 그는 덧붙였습니다.

Discovery Science가 중요한 이유

2024년 12월, 하버드 대학 유전학자 게리 루브쿤 박사는 빅터 암브로스 박사와 함께 1990년대 초에 마이크로RNA와 유전자 조절에서의 역할을 공동으로 발견한 공로로 노벨상을 수상했습니다. 라이 박사는 당시 루브쿤 박사의 연구실에서 학부 학위 논문 연구를 했으며(다른 종류의 유전자 조절자에 대한 연구), 루브쿤 박사가 자신의 경력을 시작한 데 대해 감사를 표했습니다.

"저는 과학이 실제로 어떻게 이루어지는지 처음으로 실제로 접했고, 발달 생물학과 소형 RNA에 평생 관심을 갖게 되었습니다."라고 Lai 박사는 말하며, 멘토의 최근 수상은 호기심에 의한 연구의 중요성을 강조한다고 덧붙였습니다.

"루브쿤 박사는 마이크로RNA를 찾기 위해 시작하지 않았습니다." 라이 박사가 말했습니다. "암브로스 박사처럼 그는 토양에 사는 이 작은 벌레인 선충류의 발달을 조사하고 있었습니다. 그리고 이것은 유전자가 제어되는 방식에 대한 완전히 새로운 패러다임을 공개했을 뿐만 아니라, 그들이 시작한 분야는 결국 새로운 종류의 인간 치료법으로 이어졌습니다.

"사람들이 왜 우리가 모든 연구 자금을 암과 같은 질병을 직접 연구하는 데 사용하지 않는지, 과일파리, 효모, 박테리아와 같은 모델 유기체의 세포와 과정에 대한 연구에 자금을 지원하는지 묻는다면, 이것은 발견 과학이 가장 큰 돌파구를 어떻게 만드는지에 대한 좋은 예입니다."라고 그는 계속 말했습니다. "그리고 저는 사회와 정부에서 과학 연구에 얼마나 많은 자금을 공적으로 지원해야 하는지, 어떤 분야에 자금을 지원해야 하는지에 대한 불확실성과 의견 불일치가 얼마나 많은지 감안할 때, 이 대화를 활발하게 유지하는 것이 특히 중요하다고 생각합니다. 희망적으로, 기초 연구의 엔진을 강력하게 유지하기 위한 지속적인 지원이 있기를 바랍니다."

자금 조달 및 공개

이 연구 자금에는 미국 국립보건원(R01DK134783, R01-GM083300, P30-CA008748)의 보조금, 혈액학 우수협력센터 시범 보조금(10040500-05S1) 및 NYSTEM 교육 지원금(C32559GG)이 포함됩니다.

연구진은 ALAS1/ALAS2를 표적으로 삼아 RNAi 치료의 효능을 높이는 방법에 대한 특허를 출원했습니다(WO2024148236A1).

야스다 박사와 데스닉 박사는 급성 간 포르피린증의 RNAi 요법에 대한 특허의 공동 발명자이기도 합니다. 그들은 또한 제약 컨설팅 업무를 보고합니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/12/241220132839.htm