면역 요법에 대한 새로운 접근 방식은 에너지를 소모하는 암 부산물의 흡수를 차단하여 T 세포를 재활성화합니다.

암세포가 성장하면서 젖산과 같은 대사 부산물을 종양 미세환경으로 펌핑합니다. 피츠버그 대학과 UPMC 힐먼 암 센터의 새로운 연구에 따르면 암과 싸우는 활력을 잃은 지친 T세포는 이 젖산을 소비하여 에너지를 더욱 약화시킵니다.

연구자들이 젖산을 세포로 유입하는 단백질을 차단했을 때, 지친 T 세포는 새로운 생명을 얻었고, 이는 암 마우스 모델에서 종양 제어가 개선되는 결과를 가져왔습니다. 이 연구 결과는 오늘 Nature Immunology 에 게재되었습니다.

"저해 대사산물에 대한 접근을 차단하는 것은 면역 체계를 재활성화하는 방법에 대한 완전히 새로운 접근입니다." 피츠버그 대학의 면역학 박사이자 UPMC 힐먼의 종양 미세환경 센터 소장인 수석 저자 그렉 델고프가 말했습니다. "우리는 종종 지친 T 세포가 쓸모없다고 생각하지만, 이 연구는 종양 미세환경의 부정적인 영향을 차단함으로써 실제로 이러한 세포에서 주스를 얻을 수 있음을 보여줍니다."

종양에 지속적으로 노출되면 T 세포는 브레이크처럼 작용하는 공동 억제 수용체의 발현으로 인해 점차 효과가 떨어집니다. 여전히 암을 죽이는 기능을 유지하는 전구체 고갈된 T 세포는 더욱 악화되어 완전히 고갈된 상태가 될 수 있습니다. 체크포인트 억제제인 ​​항-PD1 및 항-CTLA4를 포함한 대부분의 면역 요법은 공동 억제 수용체를 차단하여 이러한 브레이크를 해제하려고 시도합니다.

"면역 요법 무기고의 주요 무기인 체크포인트 억제제는 특정 암을 앓고 있는 일부 환자에게는 엄청난 성공을 거두었지만, 많은 실패 사례도 있었고, 많은 암에서 우리가 기대했던 게임 체인저는 아니었습니다."라고 델고프는 말했습니다. "브레이크에서 발을 떼면 할 수 있는 일이 제한적입니다."

피곤한 T세포를 활성화하는 새로운 방법을 찾기 위해 델고프와 델고프 연구실의 박사후 연구원인 제1저자 로날 펠랄타 박사는 영양소를 세포로 운반하는 용질 운반체라는 단백질 계열을 살펴보는 것으로 연구를 시작했습니다.

"지친 T 세포는 더 이상 할 수 없는 일의 측면에서 광범위하게 연구되었습니다."라고 Peralta는 말했습니다. "하지만 지친 T 세포는 무엇을 할까요 ? 무엇을 먹을까요? 어떤 영양소를 접할 수 있을까요? 이러한 질문이 우리 연구의 시작점이었습니다."

펠랄타는 젖산을 수입하는 MCT11이라는 용질 운반체가 말기 소진된 T세포에서 전구 세포에 비해 극적으로 증가하는 것을 발견하였는데, 이는 젖산이 기능 상실에 영향을 미친다는 것을 암시합니다.

그가 쥐에서 MCT11을 암호화하는 유전자를 삭제하거나 단일클론 항체로 해당 단백질을 차단했을 때, T세포가 젖산을 덜 섭취했고 흑색종, 대장암, 두경부암의 쥐 모델에서 기능성과 종양 조절이 향상된 것으로 나타났습니다.

T세포 고갈로 이어지는 공동억제 수용체가 자동차의 브레이크라면, 젖산은 차량의 성능을 방해하는 먼지와 미립자로 오염된 저질 가스와 같습니다. 이 열악한 연료를 판매하는 주유소에 대한 접근을 차단함으로써 자동차는 성능을 개선하는 더 나은 가스에 접근합니다. MCT11을 차단하면 T세포가 기능을 방해하는 젖산에 접근하지 못하는 것과 마찬가지입니다.

"MCT11을 제거하면 T 세포에서 공동 억제 수용체의 발현에는 차이가 없습니다." 델고프가 설명했습니다. "그들은 여전히 ​​기술적으로 고갈되었지만, 우리가 이 나쁜 대사산물인 젖산의 수도꼭지를 끊었기 때문에 기능적인 T 세포로 행동합니다."

연구진은 MCT11 항체를 단독으로 투여했을 때 생쥐의 종양 제거에 도움이 되었지만, 항PD1 항체와 병용했을 때 더욱 효과적이라는 것을 발견했습니다.

델고페와 펠랄타는 새로운 분사회사를 통해 인간 T세포에서 효과를 위해 MCT 항체를 최적화하는 작업을 진행 중이며, 향후 임상 시험에서 테스트할 계획입니다.

Peralta에 따르면, MCT11은 종양에 집중된 소진된 T 세포에서 거의 독점적으로 발현되기 때문에 매력적인 치료 표적입니다. 즉, MCT11을 표적으로 삼는 약물은 전신의 T 세포에 작용하는 항-PD-1과 같은 전통적인 면역 요법보다 부작용이 적을 수 있습니다.

"이 연구는 T 세포가 환경의 대사산물과 상호작용하는 방식을 타겟팅하면 암에서 더 나은 결과를 촉진할 수 있다는 개념 증명이기 때문에 정말 흥미롭습니다."라고 Peralta는 말했습니다. "이것은 암과 다른 많은 질병을 치료하기 위해 면역 세포의 다른 표적을 어떻게 추적할 수 있는지 탐구할 수 있는 문을 열어줍니다."

이 연구에 참여한 다른 저자로는 Bingxian Xie 박사, Konstantinos Lontos 박사, 의학박사, 박사, Hector Nieves-Rosado 박사, Kellie Spahr, Supriya Joshi 박사, Rhodes B. Ford, Kevin Quann 박사, 의학박사, 박사, Andrew Frisch, Victoria Dean, Mary Philbin, Anthony R. Cillo 박사, Sebastian Gingras 박사, Amanda C. Poholek 박사, Lawrence P. Kane 박사, Dayana B. Rivadeneira 박사(모두 Pitt 및 UPMC 소속)가 있습니다.

이 연구는 미국 국립보건원(DP2AI136598, P50CA121973 및 P50CA097190), 미국 국립알레르기 및 감염병연구소(R01AI171483, R01AI166598), 혁신적 암 연구 프로그램을 위한 힐먼 펠로우십, 암에 맞서기(SU2C-AACR-IRG-04-16), 암 유전자 치료 연합, 암 연구를 위한 마크 재단의 신흥 리더상, 암 연구소 로이드 J. 올드 STAR상 및 Sy Holzer 기부 면역 요법 기금의 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/11/241108113532.htm