특정 신경 회로를 매개로 한 환각제의 항불안 및 환각 유사 효과

새로운 연구에 따르면 환각제를 기반으로 한 신약을 개발할 때 치료와 환각을 분리할 수 있을 것으로 보입니다. 마우스 모델을 사용한 연구에 따르면, 환각제의 항불안 및 환각 유도 특성은 서로 다른 신경 회로를 통해 작용한다. 이 연구는 11월 15일 Science 에 게재되었습니다.

연구에 따르면 환각제의 유익한 효과와 환각 효과를 분리하는 것은 단순히 화학 화합물 설계의 문제가 아닙니다. 표적 신경 회로의 문제입니다.

"과거에는 새로운 화합물을 만들어 화학을 사용하여 이를 수행했지만, 여기서는 효과를 담당하는 회로를 식별하는 데 집중했고, 그것들이 서로 다른 것으로 보입니다." 캘리포니아 대학교 데이비스 캠퍼스의 사이키델릭 및 신경치료 연구소(IPN) 소장이자 화학, 생화학 및 분자 의학 교수인 연구 공동 저자 데이비드 E. 올슨이 말했습니다. "이것은 우리의 이전 결과를 입증하는 중요한 기전적 연구입니다."

쥐에서의 항불안 행동 측정

연구자들은 두 가지 시험을 통해 쥐 모델에서 불안을 측정했습니다. 하나는 높이 있는 플러스 미로 시험이고 다른 하나는 대리석 묻기 시험입니다.

높은 플러스 미로에서 쥐들은 땅에서 몇 피트 높이 올라간 십자가 모양 미로에 놓입니다. 미로의 두 팔은 높은 벽이 있고 다른 두 팔은 열려 있고 벽이 없습니다. 불안이 심한 쥐는 열린 팔을 탐험하려 하지 않고 높은 벽이 있는 닫힌 팔에 머무르는 경향이 있습니다.

대리석 묻기 테스트에서 불안감이 높은 쥐들은 끊임없이 강박적으로 침구에 대리석을 묻는 경향이 있습니다.

"쥐에서 환각제가 대리석 묻힘을 줄이고 플러스 미로의 열린 팔을 탐험하도록 돕는다는 것은 잘 알려진 사실입니다." 연구의 책임 저자이자 신경학 조교수이자 Center for Neuroscience의 핵심 멤버이자 IPN 제휴자인 크리스티나 킴이 말했습니다. "하지만 쥐의 머리 경련을 통해 측정할 수 있는 중독성 또는 환각성 효과도 있습니다."

이 연구에서 연구팀은 생쥐 모델에 환각제인 2,5-디메톡시-4-요오드암페타민(DOI)을 투여했습니다. 그들은 투여 후 6시간 후에도 생쥐가 여전히 대리석 묻힘이 감소하고 높은 플러스 미로에서 팔을 벌린 시간이 증가한 것을 발견했습니다. 그러나 환각과 관련된 머리 경련은 사라졌습니다.

"우리는 DOI에 의해 활성화된 뉴런 중 어떤 것이 불안 감소에 책임이 있는지 확인할 수 있다면, 나중에 그 뉴런을 재활성화해 항불안 효과를 모방할 수 있을 것이라고 생각했습니다."라고 김 박사는 말했습니다.

연구팀은 항불안 효과와 관련된 특정 신경 회로를 식별하기 위해 scFLARE2라는 분자 태그 도구를 사용하여 DOI에 의해 활성화된 내측 전두엽 피질의 신경 세포를 강조했습니다. 이 뇌 영역은 쥐의 불안 행동을 줄이는 데 관여하는 것으로 알려져 있습니다.

태그를 사용하여 연구팀은 5-HT2AR을 발현하는 뉴런을 넘어 확장된 환각제 반응 네트워크를 분리할 수 있었습니다. 이 뉴런은 환각제가 신경 가소성을 증진시키는 주요 수용체 경로입니다.

빛을 이용해 항불안 효과를 증진시키다

DOI에 의해 활성화된 신경 세포의 형광 지도를 갖추고 연구팀은 광유전학 또는 빛을 사용하여 해당 신경 세포를 재활성화했습니다.

"우리가 이 특정 전두엽 피질 세포의 scFLARE2 태그 지정과 재활성화를 수행했을 때, 우리는 여전히 불안과 같은 행동의 감소를 유도할 수 있었습니다. 이는 대리석 묻기가 감소하고 높은 플러스 미로에서 열린 팔 탐험이 증가한 것으로 측정되었습니다."라고 김 박사는 말했습니다. "우리는 DOI 활성화 세포만 표적으로 삼고 다음 날 재활성화함으로써 이를 수행할 수 있습니다."

이 팀은 또한 DOI 활성화 네트워크에서 특정 유형의 뉴런을 유전적으로 프로파일링하기 위해 단일 핵 RNA 시퀀싱을 사용했습니다. 식별된 9가지 뉴런 그룹 유형 중 3가지가 높은 활성화를 보였습니다.

"DOI에 의해 활성화된 세포 유형 중 일부는 5-HT2AR 발현이 강했지만, 그렇지 않은 세포 유형도 있었습니다."라고 김 박사는 말했습니다. "일어날 가능성이 있는 일은 5-HT2AR을 발현하는 세포를 직접 활성화한 다음, 행동 변화를 유발할 수 있는 추가 하류 세포를 활성화하는 것입니다."

그녀는 "우리가 태그를 달고 재활성화하는 세포가 약물 수용체를 발현하는 세포에만 국한되지 않는다는 것을 깨닫는 것이 중요하다"고 덧붙였습니다.

이 연구 결과는 뇌의 단일 접점을 활성화하는 것이 어떻게 네트워크의 나머지 부분으로 확대되는지를 보여줍니다.

"DOI는 강력한 환각제이지만 임상에서 잠재적인 치료 약물로 연구되지는 않았습니다. 따라서 이 연구 결과는 이 중요한 약물 계열의 기본 회로 메커니즘을 분석하는 데 초점을 맞추고 있습니다."라고 김 박사는 말했습니다.

환각제가 뇌에 어떤 영향을 미치는지 정확히 밝히는 것이 IPN의 주요 목표입니다.

올슨은 "환각제가 효과를 내기 위해 어떤 신경 회로를 활성화하는지 이해하는 것은 궁극적으로 더 나은 안전 프로필을 갖춘 표적 치료제를 개발하는 데 필요한 기초 과학입니다."라고 말했습니다.

공동 저자인 Center for Neuroscience의 박사후 연구원인 Jessie Muir와 Center for Neuroscience의 주니어 전문가인 Sophia Lin이 DOI 연구를 주도했습니다. 이 연구의 다른 저자로는 IK Aarrestad, HR Daniels, J. Ma, L. Tian이 있습니다.

이 연구의 자금은 Scientific Interface의 Burroughs Wellcome Fund Career Award, Brain & Behavior Research Foundation Young Investigator Award, Searle Scholars Program, The Kavli Foundation, UC Davis Behavioral Health Center for Excellence Pilot Award, Canadian Institutes of Health Research 박사후 교육상, National Institutes of Health, Boone Family Foundation, Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award에서 지원되었습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/11/241114161054.htm