한 유전자가 수년간 상태를 설명할 수 없었던 30명의 환자에게 진단을 제공합니다

국제 연구팀이 광범위한 임상 또는 유전자 검사에도 불구하고 수년간 진단되지 않은 30명의 개인에게 유전적 진단을 제공했습니다. Baylor College of Medicine, National University of Singapore 및 전 세계 협력 기관의 연구자들이 수행한 이 연구는 American College of Medical Genetics and Genomics의 공식 저널인 Genetics in Medicine 에 게재되었습니다.

"저희 연구 결과의 스토리는 제가 진료실에서 본 한 환자로부터 시작되었습니다. 한 환자는 흔하지 않은 여러 가지 문제를 보였습니다." Baylor의 소아 신경과 및 발달 신경 과학 강사이자 공동 저자인 Daniel Calame 박사가 말했습니다. "환자는 심각한 발달 장애, 간질, 통증에 대한 완전한 무감각을 가지고 있었는데, 이는 매우 이례적이었습니다. 유전학자와 신경학자가 실시한 수많은 검사에도 불구하고 이 질환은 진단되지 않았습니다."

칼라메는 환자를 BCM GREGoR(희귀 질환의 유전학을 밝히기 위한 유전체 연구) 연구 프로그램에 등록했습니다. 칼라메는 "우리는 환자의 유전 및 임상 데이터를 재분석했고, 그 결과 유전자 FLVCR1 과 풀어야 할 의학적 미스터리를 발견했습니다."라고 말했습니다.

하나의 유전자, 여러 가지 상태

환자의 희귀한 FLVCR1 돌연변이가 어떻게 이 질환으로 이어질 수 있는지 이해하기 위해 Calame과 그의 동료들은 이 유전자에 대한 과학 문헌을 조사했습니다. 현재의 증거는 FLVCR1 단백질이 적혈구 생성과 세포 내 콜린과 에탄올아민 수송에 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 콜린과 에탄올아민은 세포에 중요합니다. 이들은 각각 포스파티딜콜린과 포스파티딜에탄올아민의 전구체로, 세포 분열과 기타 필수적인 세포 기능을 지원하는 데 필요한 세포막 무결성에 필요합니다.

다른 연구자들은 동물 모델에서 인간 유전자와 동일한 Flvcr1 유전자를 연구했습니다 . 그들은 쥐에서 유전자를 녹아웃하면 배아 단계에서 치명적이라는 것을 발견했습니다. 칼라메는 "배아는 머리와 사지에 많은 뼈 기형이 있고 적혈구 생성에 결함이 있는데, 이는 사람의 다이아몬드-블랙판 빈혈(DBA)을 연상시킵니다."라고 말했습니다. "하지만 이것은 우리 환자에서 본 것과 달랐습니다."

DBA 환자는 또한 뼈 기형이 있습니다. 흥미롭게도, 쥐의 증거는 FLVCR1이 DBA를 유발하는 유전자라고 지적했지만, 그 당시에는 DBA 환자에서 역할을 하는 유전자로 확인되지 않았습니다. 그 상태를 유발하는 다른 유전자가 발견되었습니다.

또한 다른 연구에서는 근육 조절 능력 저하와 운동 실조가 특징인 소아 또는 성인 발병 운동 실조증 환자에게서 FLVCR1 유전자의 희귀한 결함 사본을 발견했으며, 감각 문제와 색소성 망막염, 즉 점진적 시력 상실도 있었습니다. 이러한 문제들은 칼라메가 그의 환자에게서 보고 있는 것과는 달랐습니다.

"우리는 흥미로웠습니다. 한편으로는 희귀한 FLVCR1 돌연변이와 심각한 발달 장애, 간질, 통증에 대한 완전한 무감각을 가진 환자가 있었지만, 다른 한편으로는 같은 유전자에 희귀한 돌연변이가 있는 환자들이 다른 문제들을 보였습니다." 칼라메가 말했습니다. "그렇게 다른 FLVCR1 돌연변이 가 한 가지가 아니라 우리가 모든 환자에서 관찰한 특성의 스펙트럼을 일으켰을 수 있을까요?"

FLVCR1 의 미스터리를 풀면 환자에게 답이 제공됩니다.

연구팀은 두 가지 전략을 결합하여 이 미스터리에 대한 답을 찾았습니다. 한 가지 전략은 대규모 전문 데이터 세트에서 진단되지 않은 신경발달 장애와 FLVCR1 유전자 변형이 있는 개인을 식별하여 연구할 수 있는 환자 수를 늘리는 것이었습니다. 그들은 Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics/BCM GREGoR 데이터베이스, Baylor Genetics 임상 진단 실험실 데이터베이스, GeneMatcher 또는 기타 연구 및 임상 진단 실험실을 통해 환자를 식별했습니다.

칼라메 박사는 "우리는 희귀한 FLVCR1 변형을 가진 23개 무관한 가족으로부터 30명의 환자를 발견했습니다 ."라고 말했습니다.

연구자들은 22개의 유전자 변이를 발견했는데, 그 중 20개는 이전에 설명되지 않았습니다. 환자의 특성은 심각한 발달 지연을 동반한 심각한 발달 장애, 소두증(예상보다 머리가 훨씬 작음), 뇌 기형, 간질 및 조기 사망에 이르기까지 다양합니다. 심각하게 영향을 받은 환자는 빈혈 및 뼈 기형을 포함한 특성을 공유하며, 이전에는 FLVCR1 과 관련이 없었던 Flvcr1 유전자와 DBA가 없는 쥐와 동일합니다.

이 의학적 미스터리에 대한 답을 찾기 위한 두 번째 전략은 싱가포르 국립대학교, 윤롱린 의대의 롱 남 응웬 박사와 동료들과 협력하여 실험실 실험에서 FLVCR1 변형의 기능적 결과를 특성화하는 것이었습니다. 연구팀은 환자에서 발견한 다양한 변형이 실험실 세포에서 콜린과 에탄올아민 수송에 미치는 영향을 더 잘 이해하고자 했습니다. 그들은 FLVCR1 변형이 콜린과 에탄올아민 수송을 상당히 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 이는 정상적인 FLVCR1 단백질에서 볼 수 있는 수송의 최대 절반 수준입니다. 칼라메는 "질병의 심각성은 환자가 가지고 있는 FLVCR1 변형의 잔류 수송 활동에 따라 달라진다고 제안합니다."라고 말했습니다.

다른 연구에서는 콜린이 정상적인 신경 발달에 필요하며, 콜린이 부족하면 빈혈, 간 질환, 성장 지연, 면역 결핍이 발생한다는 것을 보여주었습니다. 칼라메는 "신경 발달은 콜린 흡수 장애로 인해 방해를 받으며, 환자의 변이가 콜린 수송을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다."라고 말했습니다.

전체적으로, 연구 결과는 FLVCR1 변이가 DBA와 유사한 심각한 다기관 발달 장애에서 성인 발병 신경 변성에 이르기까지 광범위한 발달 문제를 유발한다는 것을 보여줍니다. 환자에서 확인된 변이는 실험실에서 세포 내 콜린과 에탄올아민 수송을 감소시켜 이러한 분자를 중추 및 말초 신경계로 수송하는 것이 신경 변성을 예방하고 정상적인 신경 발달에 필수적임을 시사합니다.

칼라메는 "저희의 연구 결과는 FLVCR1 관련 질환 에서 콜린이나 에탄올아민 보충제의 잠재적 치료적 가치를 더 연구하는 것을 뒷받침합니다 ."라고 말했습니다. "저희가 확인한 30명의 환자는 수년 동안 진단을 받지 못했습니다. 그들의 상태에 대한 설명을 제공할 수 있어서 보람이 있었습니다."

이 연구는 또한 희귀 질환의 진단에 광범위한 관점을 가지고 접근하는 것의 중요성을 강조합니다. "여기에 보고된 심각한 영향을 받은 30명의 개인은 모두 임상 또는 연구 엑솜 또는 게놈 시퀀싱을 거쳤으며, 이를 통해 보고된 FLVCR1 변이체를 식별했지만, 각 경우 변이체는 이전에 환자 간의 특성 불일치로 인해 기여하지 않거나 중요성이 불확실하다고 여겨졌습니다."라고 Calame은 말했습니다. "이러한 잘못된 가정은 희귀 질환에 대한 개인화된 게놈 분석에 모델 생물체 데이터를 통합하는 것의 중요성과 진단 유전자 검사의 수율을 극대화하기 위해 각 질병 유전자와 관련된 더 심각하고 더 가벼운 환자 특성을 예상해야 할 필요성을 보여줍니다."

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/11/241108113257.htm