대규모 연구에 따르면 CAR-T 세포 치료 후 2차 암 위험이 낮다

2017년 난치성 혈액암 치료제로 폭발적으로 등장한 세포기반 암치료제인 CAR-T 세포치료제 이후 2차 혈액암 위험이 낮다는 스탠포드대 연구진의 대규모 연구 결과가 나왔다. 식품의약국의 경고에도 불구하고.

2023년 11월, FDA는 CAR-T 세포 치료와 관련될 수 있는 2차 암, 특히 혈액암의 위험에 대해 경고를 발표했습니다. 이러한 경고는 자신이 치료받은 암과 관련이 없는 T 세포 암 진단을 받은 환자들의 보고에 따라 우려의 물결이 높아지면서 발생했습니다.

그러나 Stanford Health Care에서 치료를 받은 700명 이상의 환자를 대상으로 한 연구에서는 위험이 낮은 것으로 나타났습니다(치료 후 3년 내에 약 6.5%). 연구진은 치명적인 2차 T세포암의 유일한 사례에서 CAR-T 세포보다는 CAR-T 세포 치료로 인한 면역억제 때문일 가능성이 높다는 사실을 발견했습니다. 손상된 면역체계로 인해 기존에 존재했지만 이전에는 발견되지 않았던 암세포가 환자에게서 폭발적으로 성장할 수 있었습니다.

"우리는 이 희귀한 사례를 이해하고 싶었기 때문에 스탠포드에서 CAR-T 세포 치료를 받은 모든 환자를 폭넓게 분석하고 이 단일 사례를 매우 깊이 있게 연구했습니다."라고 의학 교수인 Ash Alizadeh가 말했습니다. "우리는 여러 조직과 시점에 걸쳐 단일 세포의 단백질 수준, RNA 서열 및 DNA를 비교하여 치료법이 이 환자에게 림프종을 유발하지 않았음을 확인했습니다. 대신 림프종이 이미 환자의 체내에서 매우 낮은 수준으로 양조되고 있었습니다."

이번 연구의 결론은 위험한 부작용을 경고하는 약물 라벨의 눈에 띄는 상자인 FDA의 "블랙 박스" 경고로 인해 촉발된 일부 우려를 완화할 수 있습니다. 그러나 더 중요한 것은 연구자와 임상의가 2차 암 위험이 높은 CAR-T 세포 치료 대상자를 식별하는 데 도움이 될 수 있다는 것입니다. 이러한 환자들이 향후 암의 작은 위험을 피하기 위해 잠재적으로 생명을 구할 수 있는 치료를 포기할 가능성은 없지만, 치료를 받은 후 더 면밀히 모니터링하거나 CAR-T 세포 치료를 시작하기 전에 다른 암에 대해 철저히 검사할 수 있습니다.

모가담 가족 교수이자 스탠포드 암 연구소 암 유전체학 프로그램의 리더인 알리자데(Alizadeh)와 의학 교수이자 골수 이식 및 세포 치료 책임자인 데이비드 미클로스(David Miklos) 박사가 이번 연구의 수석 저자입니다. , 6월 13일에 출판될 예정입니다. 뉴잉글랜드 의학저널. 박사후 연구원 Mark Hamilton, MD, PhD; 다케시 수지오(Takeshi Sugio), MD, PhD; Troy Noordenbos, MD, PhD가 연구의 주요 저자입니다.

암치료의 문제점

다른 암을 유발하는 암 치료법에 대한 아이디어는 새로운 것이 아닙니다. 많은 유형의 암에 표준으로 사용되는 화학요법 및 방사선 치료는 이전에 건강했던 세포에 유전적 돌연변이를 일으켜 세포 분열을 억제하는 생물학적 보호막을 무시하게 만들 수 있습니다.

CAR-T 세포 치료에서는 T 세포라고 불리는 면역 세포를 환자로부터 분리하고 유전적으로 조작하여 암세포를 보다 효율적으로 찾아 죽이는 방법을 사용합니다. 이를 위해 연구자들은 맞춤형 유전자를 T 세포의 DNA에 도입합니다. 이 유전자는 암세포를 인식하고 결합하는 키메라 항원 수용체라고 불리는 단백질에 대한 지침을 암호화합니다. 단백질이 T 세포에 의해 만들어져 표면에 부착되면 효율적인 암 살해 기계가 됩니다.

연구자들은 치료법을 설계할 때 삽입된 유전자가 일반적으로 정상적인 세포 기능을 방해하지 않도록 하기 위해 유전공학 전략을 사용했습니다. 그러나 새로운 단백질의 유전자가 게놈에 잘못 삽입되면 세포 성장을 조절하는 것과 같은 주요 세포 경로에 관여하는 유전자가 비활성화되거나 변형될 수 있습니다. 이런 일이 발생하면 치료 목적의 T 세포가 대신 암이 될 수 있습니다.

지난 11월 FDA가 2차 암의 위험을 조사하고 있다고 발표한 후 Miklos와 그의 동료들은 CAR-T 세포 치료를 받는 사람들의 조직 및 혈액 샘플로 구성된 Stanford Medicine의 대규모 바이오뱅크가 상대적 위험과 암 발생 여부에 대한 중요한 답을 얻을 수 있다는 것을 깨달았습니다. 암은 조작된 T 세포에서 발생했습니다. 그들은 Alizadeh 실험실의 연구원들과 협력하여 DNA 서열, RNA 메시지(세포가 만드는 단백질을 엿볼 수 있음) 및 샘플의 단백질에 대한 심층적인 조사를 수행했습니다.

연구자들은 2016년부터 2024년까지 스탠포드 헬스케어에서 CAR-T 세포 치료를 받은 724명의 결과를 분석했습니다. 이들 중 2차 혈액암 발병률은 3년의 중앙값 추적 기간 동안 6.5%에 달했습니다. 암 치료를 위해 CAR-T 세포 치료 대신 줄기세포 이식을 받은 환자와 거의 유사합니다. CAR-T 세포 치료 직후 T세포 림프종이라고 불리는 T세포암으로 급속히 발전해 사망한 사람은 단 한 명뿐이었습니다.

연구진은 CAR-T 전후의 여러 시점에서 724명의 환자 전체의 종양, CAR-T 세포 및 건강한 세포를 비교하기 위해 분자, 세포 및 유전적 분석을 사용했습니다. 세포치료.

"이것은 추수감사절 직전부터 크리스마스까지 한 팀으로 열성적으로 일한 연구의 첫 번째 저자들의 역작이었습니다."라고 Alizadeh는 말했습니다.

분석 결과, 환자의 두 번째 암을 유발한 T 세포가 CAR-T 세포 치료를 위해 조작된 T 세포라는 증거는 발견되지 않았습니다. 이들은 분자적으로나 유전적으로 서로 구별되었습니다. 그러나 두 T 세포 세트 모두 암 발생에 역할을 하는 것으로 알려진 바이러스에 감염되었습니다. 게다가, 환자는 첫 암 진단 이전 몇 년 동안 자가면역 질환의 병력이 있었습니다.

이번 연구 결과는 CAR-T 세포 치료 후 발생하는 2차 암이 T 세포의 유전공학 과정에서 키메라 항원 수용체 유전자를 잘못 삽입한 것이 아니라 기본 면역억제나 치료의 부작용으로 인한 것일 수 있음을 시사합니다. .

Miklos는 "이러한 결과는 연구자들이 CAR-T 세포 치료 이전과 이후에 발생할 수 있는 면역 억제에 초점을 맞추는 데 도움이 될 수 있습니다"라고 말했습니다. "CAR-T 세포 분야가 고위험, 불응성 혈액암 치료에서 위험을 낮추지만 임상적으로 중요한 자가면역 질환을 포함한 질환으로 전환하기 때문에 이것이 암 위험에 어떻게 기여하는지 이해하는 것이 특히 중요합니다."

Alizadeh는 "이 연구는 CAR-T 치료법의 결과를 포착하고 특성화하는 방법에 대한 청사진 역할을 할 수 있으므로 CAR-T 치료법의 위험과 이점에 대한 매우 명확한 이해를 발전시킬 수 있습니다"라고 말했습니다. "이것은 2차 암의 위험이 매우 낮은 생명을 구하는 치료법입니다. 문제는 어떤 환자가 위험이 더 높은지 예측하는 방법과 그 이유에 있습니다."

이 연구는 미국국립보건원(교부금 R01CA233975, NCI P01 CA049605), 백혈병 및 림프종 협회, Lymph&Co 재단, 버지니아 및 DK Ludwig 암 연구 기금, Kite-Gilead 및 Adaptive Biotechnologies의 지원을 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/06/240612173122.htm