새로운 유전자 전달 수단은 인간의 뇌 유전자 치료에 대한 가능성을 보여줍니 다

뇌 질환에 대한 보다 효과적인 유전자 치료법을 향한 중요한 단계에서 MIT와 하버드의 Broad Institute 연구원들은 인간 단백질을 사용하여 혈액 뇌 장벽을 효율적으로 통과하고 질병 관련 유전자를 뇌 질환에 전달하는 유전자 전달 수단을 설계했습니다. 인간 단백질을 발현하는 쥐의 뇌. 이 차량은 혈액뇌관문의 잘 연구된 단백질과 결합하기 때문에 과학자들은 이것이 환자에게 효과가 있을 가능성이 높다고 말합니다.

유전자 치료는 잠재적으로 현재 치료법이 없고 치료 옵션도 거의 없는 다양한 심각한 유전적 뇌 장애를 치료할 수 있습니다. 그러나 FDA가 승인한 형태의 이러한 치료법을 포장하고 표적 세포에 전달하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 형태인 아데노 관련 바이러스(AAV)는 높은 수준에서 혈액뇌장벽을 효율적으로 통과하여 치료 화물을 전달할 수 없습니다. 뇌에서 혈액을 분리하는 고도로 선택적인 막인 이 장벽을 뛰어넘어 치료법을 개발하려는 엄청난 과제로 인해 수십 년 동안 뇌 질환에 대한 보다 안전하고 효과적인 유전자 치료법의 개발이 방해를 받았습니다.

이제 연구소 과학자이자 Broad의 벡터 공학 수석 이사인 Ben Deverman 연구실의 연구원들은 인간화 쥐의 뇌에 도달하기 위해 인간 단백질을 표적으로 하는 최초의 AAV를 설계했습니다. AAV는 인간의 혈액뇌장벽에서 고도로 발현되는 인간 트랜스페린 수용체에 결합합니다. 에 발표된 새로운 연구에서 과학, 연구팀은 인간화 트랜스페린 수용체를 발현하는 쥐의 혈류에 AAV를 주사했을 때 FDA가 승인한 중추신경계 유전자 치료법인 AAV9에 사용되는 AAV보다 훨씬 더 높은 수준으로 뇌로 교차한다는 것을 보여주었습니다. 또한 뉴런과 성상교세포를 포함한 중요한 유형의 뇌 세포의 상당 부분에 도달했습니다. 그런 다음 연구원들은 AAV가 다음의 복사본을 전달할 수 있음을 보여주었습니다. 수신1 고셔병, 루이소체 치매, 파킨슨병과 관련된 유전자는 뇌 전체의 세포의 큰 부분에 영향을 미칩니다.

과학자들은 그들의 새로운 AAV가 Rett 증후군이나 SHANK3 결핍과 같은 단일 유전자의 돌연변이로 인한 신경 발달 장애를 치료하는 데 더 나은 옵션이 될 수 있다고 덧붙였습니다. 다음과 같은 리소좀 축적 질환 수신1부족; 및 헌팅턴병, 프리온병, 프리드라이히 운동실조증, 단일 유전자 형태의 ALS 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환이 있습니다.

이번 연구의 수석 저자인 Deverman은 “Broad에 온 이후 우리는 중추신경계에 대한 유전자 치료를 가능하게 하는 임무에 집중해 왔습니다.”라고 말했습니다. “이 AAV가 마우스 연구를 기반으로 인간에게 예상되는 대로 작동한다면 현재 옵션보다 훨씬 더 효과적일 것입니다.”

“이러한 AAV는 많은 환자의 삶을 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다”라고 논문 공동 제1저자이자 거의 1년 동안 중추신경계로의 유전자 전달 문제를 해결하기 위해 노력해온 Deverman 그룹의 그룹 리더인 Ken Chan이 말했습니다. 10년.

메커니즘 우선

수년 동안 연구자들은 대규모 AAV 라이브러리를 준비하고 동물 실험을 통해 최고의 후보를 식별함으로써 특정 응용 분야에 대한 AAV를 개발했습니다. 그러나 이 접근 방식이 성공하더라도 후보는 다른 종에서는 작동하지 않는 경우가 많으며 이 접근 방식은 AAV가 목표에 도달하는 방법에 대한 정보를 제공하지 않습니다. 이로 인해 이러한 AAV를 사용하는 유전자 치료법을 동물에서 인간으로 전환하는 것이 어려울 수 있습니다.

사람의 뇌에 도달할 가능성이 더 높은 배달 수단을 찾기 위해 Deverman 팀은 다른 접근 방식으로 전환했습니다. 그들은 작년에 발표한 방법을 사용했는데, 이는 특정 인간 단백질에 결합하는 AAV 라이브러리를 시험관에서 스크리닝하는 것입니다. 그런 다음 단백질을 발현하도록 변형된 세포와 쥐에서 가장 유망한 후보를 테스트합니다.

연구자들은 오랫동안 뇌에 도달하는 것을 목표로 하는 항체 기반 치료법의 표적이었던 인간 트랜스페린 수용체를 표적으로 선택했습니다. 이들 치료법 중 몇몇은 인간의 뇌에 도달했다는 증거를 보여주었습니다.

연구팀의 스크리닝 기술은 인간 트랜스페린 수용체와 결합하고 인간 뇌 세포에 들어가 혈액뇌장벽의 인간 세포 모델을 우회하는 BI-hTFR1이라는 AAV를 확인했습니다.

“우리는 그에게서 많은 것을 배웠다. 살아 있는 특정 단백질 표적에 결합하는 AAV를 찾기 위한 스크리닝 방법 개발을 도운 이번 연구의 공동 제1저자이자 Deverman 연구실의 수석 연구 과학자인 Qin Huang은 덧붙였습니다. “인간 수용체를 사용하여 작동하는 것을 찾는 것은 큰 진전입니다.”

요리 너머

동물에서 AAV를 테스트하기 위해 연구진은 트랜스페린 수용체를 코딩하는 마우스 유전자를 인간의 유전자로 대체한 마우스를 사용했습니다. 연구팀은 성체 쥐의 혈류에 AAV를 주입한 결과 인간 트랜스페린 수용체 유전자가 없는 쥐에 비해 뇌와 척수에서 AAV 수치가 극적으로 더 높다는 사실을 발견했습니다. 이는 수용체가 혈액뇌관문을 통해 AAV를 적극적으로 운반하고 있음을 나타냅니다. .

AAV는 또한 FDA가 승인한 유아 척수근위축 치료법의 일부이지만 성인 뇌에 화물을 전달하는 데 상대적으로 비효율적인 AAV9보다 뇌 조직에 40~50배 더 ​​높은 축적을 보였습니다. 새로운 AAV는 뇌의 다양한 영역에 있는 뉴런의 최대 71%와 성상교세포의 92%에 도달했습니다.

연구 과학자 Jason Wu가 이끄는 연구에서 Deverman의 팀은 AAV를 사용하여 인간의 건강한 복사본을 전달했습니다. 수신1 여러 신경학적 상태에서 돌연변이가 발생하는 유전자입니다. 새로운 AAV는 30배 더 많은 복사본을 전달했습니다. 수신1 생쥐에서 AAV9보다 유전자가 뇌 전체에 전달되었습니다.

연구팀은 새로운 AAV가 인간 단백질을 표적으로 하고 확장 가능한 제조 방법을 사용하여 AAV9와 유사한 생산 및 정제 수율을 갖기 때문에 유전자 치료에 이상적이라고 말했습니다. Deverman이 공동 설립한 생명공학 회사인 Apertura Gene Therapy는 이미 중추신경계를 표적으로 삼는 AAV를 사용하는 새로운 치료법을 개발하고 있습니다.

더 많은 개발을 통해 과학자들은 AAV의 중추신경계로의 유전자 전달 효율을 향상시키고 간에서의 축적을 감소시키며 일부 환자의 항체에 의한 비활성화를 방지하는 것이 가능하다고 생각합니다.

프리온병 치료법을 개발하고 있는 Broad의 두 연구원인 Sonia Vallabh와 Eric Minikel은 인간에게 뇌 치료를 제공할 수 있는 AAV의 잠재력에 흥분하고 있습니다.

“우리가 프리온 질환과 같은 뇌 전체 질환에 대한 유전자 치료를 고려할 때 무엇이든 달성하기 위해서는 체계적인 전달과 광범위한 생체분포가 필요합니다.”라고 Minikel은 말했습니다. “자연적으로 발생하는 AAV는 아무데도 갈 수 없습니다. 이 가공된 캡시드는 가능성의 세계를 열어줍니다.”

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/05/240516160501.htm