남성용 피임약 개발을 위한 유망한 접근 방식

지난 60년 동안 세계 인구는 2.6배 이상 증가했습니다. 증가하는 추세는 계속됩니다. 예측에 따르면 지구상에 살고 있는 인구의 수가 2022년 80억 명에서 2037년까지 90억 명으로 증가할 것으로 예상됩니다. 이러한 수치는 가족 계획을 고려할 필요성을 강조합니다. 그러나 최근 수십 년 동안 피임 분야에서는 제한적인 돌파구가 있었습니다. 특히 남성의 경우에는 경구 피임약이 없습니다.

저널에 발표된 연구에서 과학Baylor College of Medicine의 연구원과 협력 기관은 동물 모델에서 새로운 비호르몬 정자 특정 접근 방식이 가역적인 인간 남성 피임법에 대한 유망한 옵션을 제공한다는 것을 보여줍니다.

“연구자들이 남성 피임약을 개발하기 위해 여러 가지 전략을 조사해 왔지만 아직 남성을 위한 피임약은 없습니다.”라고 교신 저자이자 약물 발견 센터 소장이자 병리학 및 면역학과 의장인 Martin Matzuk 박사가 말했습니다. 베일러에서. “이 연구에서 우리는 남성과 생쥐 모두의 생식력에 특히 필요한 단백질인 세린/트레오닌 키나제 33(STK33)을 억제하는 소분자를 식별하는 새로운 접근 방식에 중점을 두었습니다.”

이전 연구에서는 STK33이 고환에 풍부하며 기능성 정자의 형성에 특히 필요하다는 사실이 밝혀졌습니다. 생쥐에서는 Stk33 유전자는 비정상적인 정자와 열악한 정자 운동성으로 인해 생쥐를 불임 상태로 만듭니다. 남성의 경우에는 돌연변이가 발생합니다. STK33 이 유전자는 정자에서 발견되는 것과 동일한 정자 결함으로 인해 불임을 유발합니다. Stk33 녹아웃 마우스. 가장 중요한 것은 이러한 돌연변이가 있는 생쥐와 남성에게는 다른 결함이 없으며 고환 크기도 정상이라는 것입니다.

“따라서 STK33은 남성 피임에 대한 안전성 문제가 최소화된 실행 가능한 표적으로 간주됩니다.”라고 Baylor에서 30년 동안 교수로 재직했으며 Baylor의 Stuart A. Wallace 의장이자 병리학 선임 의장인 Robert L. Moody인 Matzuk은 말했습니다. 및 면역학. “STK33 억제제가 기술되었지만 STK33 특이적이거나 살아있는 유기체에서 STK33 기능을 화학적으로 방해하는 데 강력한 것은 없습니다.”

효과적인 STK33 억제제 찾기

Matzuk 연구실 소속 과학자인 제1저자 Angela Ku 박사는 “우리는 강력한 STK33 억제제를 발견하기 위해 DNA 암호화 화학 기술(DEC-Tec)을 사용하여 수십억 개의 화합물 컬렉션을 검사했습니다.”라고 말했습니다. “우리 그룹과 다른 사람들은 강력하고 선택적인 키나제 억제제를 발견하기 위해 이전에 이 접근법을 사용해 왔습니다.”

연구자들은 강력한 STK33 특이적 억제제를 발견했으며, 이를 통해 보다 안정적이고 강력하며 선택적으로 만들 수 있는 변형된 버전을 성공적으로 생성했습니다. Ku는 “이러한 수정 버전 중에서 화합물 CDD-2807이 가장 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.”라고 말했습니다.

“다음으로 우리는 마우스 모델에서 CDD-2807의 효능을 테스트했습니다”라고 Matzuk 연구소의 박사후 연구원인 공동 저자 Dr. Courtney M. Sutton이 말했습니다. “우리는 여러 가지 복용량과 치료 일정을 평가한 다음 생쥐의 정자 운동성과 수, 그리고 암컷을 수정하는 능력을 결정했습니다.”

화합물 CDD-2807은 혈액 고환 장벽을 효과적으로 통과하여 저용량에서 정자 운동성과 수 및 생쥐 생식력을 감소시켰습니다. “우리는 생쥐가 CDD-2807 치료로 인한 독성 징후를 보이지 않았고, 화합물이 뇌에 축적되지 않았으며, 치료로 인해 고환 크기가 변경되지 않았음을 확인하여 기뻤습니다. Stk33 녹아웃 쥐와 STK33 Sutton은 “중요한 점은 피임 효과가 가역적이라는 점입니다. 화합물 CDD-2807이 없는 기간이 지난 후, 쥐는 정자 운동성과 수를 회복했고 다시 생식력을 갖게 되었습니다.”

“우리 논문에서 우리는 또한 STK33의 첫 번째 결정 구조를 제시했습니다”라고 베일러의 Dan L Duncan 종합 암 센터 회원이자 생화학 및 분자 약리학 부교수인 공동 저자인 김철 박사는 말했습니다. “우리의 결정 구조는 우리의 강력한 억제제 중 하나가 STK33 키나제와 어떻게 3차원으로 상호작용하는지 보여주었습니다. 이를 통해 우리는 더 나은 약물 유사 특성을 위해 최종 화합물인 CDD-2807을 모델링하고 설계할 수 있었습니다.”

“이 연구는 Baylor의 약물 발견 센터의 우리 팀과 공동 연구자의 역작이었습니다.”라고 Baylor의 병리학 및 면역학 조교수이자 생화학 및 분자 약리학 조교수인 공동 저자 Dr. Mingxing Teng이 말했습니다. Teng은 또한 텍사스 장학생의 암 예방 연구소이자 베일러의 Dan L Duncan 종합 암 센터의 회원입니다. “유전자적으로 검증된 피임 표적을 시작으로 STK33이 화학적으로 검증된 피임 표적이기도 함을 보여줄 수 있었습니다.”

“앞으로 몇 년 안에 우리의 목표는 이 STK33 억제제와 영장류에서 CDD-2807과 유사한 화합물을 추가로 평가하여 가역적 남성 피임약으로서의 효과를 확인하는 것입니다”라고 Matzuk은 말했습니다.

베일러 의과대학 소속 논문의 추가 공동저자는 Kiran L. Sharma, Hai Minh Ta, Kurt M. Bohren, Yong Wang, Srinivas Chamakuri, Ruihong Chen, John M. Hakenjos, Ravikumar Jimmidi, Katarzyna Kent, Feng Li입니다. , Jian-Yuan Li, Lang Ma, Chandrashekhar Madasu, Murugesan Palaniappan, Stephen S. Palmer, Xuan Qin, Zhi Tan, Yasmin M. Vasquez, Jian Wang, Zhifeng Yu, Qiuji Ye 및 Damian W. Young. 공동 저자인 Matthew B. Robers와 Jennifer Wilkinson은 Promega Corp.에 소속되어 있으며 Banumathi Sankaran은 Lawrence Berkeley National Laboratory에 소속되어 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/05/240523153614.htm