RNA 변형은 알츠하이머병에서 미토콘드리아 단백질 합성의 파괴를 담당합니다

요하네스 구텐베르크 대학교 마인츠(JGU) 연구팀은 알츠하이머 환자의 미토콘드리아 기능 장애를 유발하여 뇌로의 에너지 공급을 감소시키는 메커니즘을 확인했습니다. “이 효과는 이전에 보고되지 않은 RNA 변형에 기인합니다”라고 JGU 제약 및 생물 의학 연구소의 Kristina Friedland 교수는 말했습니다. 그녀는 동료 교수인 Mark Helm과 협력하여 관련 연구를 감독했습니다. 그들의 결과는 알츠하이머병의 병태생리학에 대한 더 나은 이해에 기여합니다. 또한 마인츠 대학 의료 센터, 분자 생물학 연구소(IMB), 로렌 대학 및 비엔나 의과 대학의 그룹도 연구에 참여했습니다. 해당 논문이 에 게재되었습니다. 분자정신의학.

기능 장애로 인해 영향을 받는 ‘세포의 발전소’

흔히 세포의 발전소라고 불리는 미토콘드리아는 몸 전체, 특히 뇌에서 에너지 공급을 담당하는 세포 내부의 소기관입니다. 뇌는 에너지의 95%를 미토콘드리아의 포도당 대사에 의존합니다. 알츠하이머병의 초기 단계에서 포도당 대사 장애가 발생한다는 것은 오랫동안 알려져 왔습니다. 이러한 손상은 노화 과정과 아밀로이드 베타의 축적으로 인해 유발된 미토콘드리아 기능 장애로 인해 발생합니다.

아데노신 삼인산(ATP) 형태의 에너지원은 호흡 사슬로 알려진 일련의 반응을 통해 내부 미토콘드리아 막에서 형성됩니다. 이 과정에는 세포핵에서 미토콘드리아로 운반되는 1000개 이상의 단백질이 포함됩니다. “그러나 미토콘드리아 자체에 의해 합성되는 단백질도 있습니다. 이들 중 하나는 호흡 사슬의 복합체 I의 하위 단위인 ND5입니다”라고 Kristina Friedland 교수는 설명했습니다. NADH라는 물질은 복합체 I에 전자를 제공하고, 이를 유비퀴논으로 전달하여 유비퀴놀을 생성합니다. 이 과정에서 4개의 단백질이 매트릭스에서 막간 공간으로 펌핑됩니다. ND5는 이와 관련하여 중요한 역할을 하며 이 하위 단위의 미토콘드리아 암호화 유전자의 돌연변이는 리 증후군과 같은 심각한 미토콘드리아 장애를 초래할 수 있습니다.

이 단백질의 합성에 대한 지침을 제공하는 mRNA가 메틸화를 겪을 수 있다는 것이 이미 입증되었습니다. 체세포에서 mRNA는 유전 정보를 전달하며 tRNA와 함께 단백질로의 번역을 담당합니다. mRNA의 메틸화는 화학적 구조의 변화로 이어져 더 이상 tRNA와 올바르게 상호작용할 수 없습니다. 전체 과정이 호흡 사슬에서 시작되기 때문에 합성 과정이 약화되고 복합체 I과 핵심 관련이 있는 하위 단위 ND5의 단백질이 더 적게 형성됩니다.라고 Friedland는 덧붙였습니다.

TRMT10C 효소는 메틸화를 유발하여 ND5 합성을 억제합니다.

마인츠 대학교 제약 및 생명의학 연구소의 Friedland와 Helm 팀은 이러한 메틸화를 유도하여 ND5의 후속 억제를 유도하는 것이 TRMT10C라는 효소임을 보여줄 수 있었습니다. 연구진은 적합한 세포 모델과 알츠하이머 환자의 뇌에서 ND5 하위 단위 단백질의 생합성이 억제되는 것을 관찰했습니다.

저자들이 자신의 기사에서 언급했듯이 분자정신의학: “결과적으로, 여기에서 처음으로 TRMT10C가 m을 유도했습니다.¹ND5 mRNA의 메틸화는 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다. 우리의 연구 결과는 새로 확인된 이 메커니즘이 Aβ에 의해 ​​유발된 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다.” 이 연구는 공동 연구 센터/Transregio 319 “RMaP: RNA 변형 및 처리”의 일부로 자금을 지원 받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/04/240425161529.htm