연구자들은 암세포의 시계를 거꾸로 돌려 새로운 치료 패러다임을 제시합니 다.

세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children’s Research Hospital) 과학자들은 공격적인 암을 역전시켜 악성 세포를 보다 정상적인 상태로 되돌렸습니다. 횡문근종 종양은 주요 종양 억제 단백질이 결여된 공격적인 암입니다. 연구 결과에 따르면 종양 억제인자가 없으면 품질 조절 단백질인 DCAF5를 삭제하거나 분해하면 암세포 상태가 반전되는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 암 치료에 대한 새로운 접근법, 즉 독성 치료법으로 암세포를 죽이는 대신 암세포를 더 초기의 보다 정상적인 상태로 되돌리는 것이 가능할 수 있음을 시사합니다. 그 결과는 오늘(12일)에 발표되었습니다. 자연.

“횡문근암을 죽이는 독성 사건을 만드는 대신, 우리는 세포를 정상으로 되돌려 암 상태를 되돌릴 수 있었습니다”라고 수석 저자이자 세인트 주드 종합 암 센터 소장인 Charles WM Roberts 박사가 말했습니다. . “이 접근법은 이상적일 것입니다. 특히 이 패러다임이 다른 암에도 적용될 수 있다면 더욱 그렇습니다.”

“우리는 실제로 암 상태를 역전시키는 의존성을 발견했습니다.”라고 제1저자이자 전 St. Jude 대학원 생의학 과학 학생이자 현재 St. Jude의 혈액 악성종양 프로그램 연구 프로그램 관리자인 Sandi Radko-Juettner 박사가 말했습니다. “표준 암 치료법은 신체의 건강한 세포를 손상시키는 독성을 유발함으로써 작동합니다. 여기서 우리는 대신 이 횡문근암에서 종양 억제 인자의 손실로 인해 발생하는 문제를 해결하는 것으로 보입니다.”

타겟팅할 수 없는 약물 투여

많은 암에는 쉽게 약물을 투여할 수 있는 표적이 없습니다. 종종 이러한 암은 종양 억제 단백질이 누락되어 발생하므로 단백질이 누락되어 있으므로 직접 표적으로 삼을 수 있는 것은 없습니다. 종양 억제 인자의 상실은 암을 유발하는 능력을 얻는 단백질보다 훨씬 더 흔합니다. 결과적으로, 이러한 종양에 치료적으로 개입할 수 있는 방법을 찾는 것이 최우선 과제입니다. 연구자들은 종양 억제 단백질 SMARCB1의 손실로 인해 발생하는 공격적인 암을 치료할 수 있는 방법을 찾고 있던 중 새로운 치료 접근법을 발견했습니다.

세인트 주드(St. Jude) 그룹은 거의 연구되지 않은 단백질인 DCAF5가 SMARCB1이 결여된 횡문근 종양에 필수적이라는 것을 발견했습니다. 처음에 그들은 암 세포주와 암 세포 성장에 중요한 유전자의 데이터베이스인 의존성 지도(DepMap) 포털을 사용하여 DCAF5를 표적으로 식별했습니다. DCAF5는 횡문근 종양에서 가장 큰 의존성을 보였습니다. 초기 발견 후 과학자들은 DCAF5를 유전적으로 삭제하거나 화학적으로 분해했습니다. 암세포는 비암성 상태로 되돌아가 장기간 쥐 모델에서도 지속되었습니다.

Roberts는 “우리는 놀라운 반응을 보았습니다.”라고 말했습니다. “종양이 녹아버렸어요.”

암을 치료하기 위해 품질 관리 제거

일반적으로 SMARCB1은 SWI/SNF 복합체라고 불리는 더 큰 염색질 조절 단백질 복합체의 필수 구성 요소입니다. 예기치 않게 이 연구에서는 SMARCB1이 없으면 DCAF5가 SWI/SNF를 비정상으로 인식하고 복합체를 파괴한다는 사실을 발견했습니다. DCAF5가 이를 분해하면 연구자들은 SWI/SNF가 염색질을 열고 유전자 발현을 조절하는 능력을 재형성하고 유지한다는 것을 보여주었습니다. SMARCB1이 없는 경우 SWI/SNF 활동 수준은 평소보다 낮았지만 그럼에도 불구하고 암 상태를 완전히 반전시키는 데는 충분했습니다.

Roberts는 “DCAF5는 이러한 염색질 기계가 제대로 제작되었는지 확인하기 위해 품질 관리 검사를 수행하고 있습니다.”라고 말했습니다. “기계를 조립하는 공장을 생각해 보십시오. 결함을 검사 및 찾아내고 표준을 충족하지 않는 경우 라인에서 제거하려면 품질 검사가 필요합니다. DCAF5는 SWI/SNF 단지 조립에 대해 이러한 품질 평가를 수행하여 SMARCB1이 없으면 복합체를 제거하는 세포입니다.”

“SMARCB1의 돌연변이는 암을 예방하는 유전자 프로그램을 차단합니다. DCAF5를 표적으로 삼음으로써 우리는 이러한 유전자 프로그램을 다시 활성화할 수 있습니다”라고 Radko-Juettner는 말했습니다. “이러한 복합체가 DCAF5에 의한 파괴 표적이 되지 않을 때 세포가 더욱 ‘정상’화되기 때문에 우리는 암 상태를 역전시키고 있습니다.”

암을 역전시킬 수 있는 미래의 치료 기회

Radko-Juettner는 “치료적 관점에서 볼 때 우리의 결과는 매우 흥미롭습니다.”라고 말했습니다. “DCAF5는 약물 표적화 가능한 것으로 밝혀진 더 큰 DCAF 단백질 계열의 일부입니다. 우리는 DCAF5가 없을 때 생쥐가 건강에 눈에 띄는 영향을 미치지 않으므로 잠재적으로 DCAF5를 표적으로 삼을 수 있음을 보여주었습니다. 이것은 암세포를 죽일 수 있지만 암세포를 죽일 수 있어야 합니다. 건강한 세포에는 영향을 미치지 않습니다. 따라서 DCAF5를 표적으로 삼는 것은 방사선이나 화학 요법의 표적을 벗어난 독성을 피할 수 있는 잠재력을 가지고 있어 유망한 치료 방법이 될 것입니다.”

DCAF5 외에도 이번 발견은 종양 억제 인자의 상실로 인한 다른 암에도 영향을 미칠 수 있습니다.

Roberts는 “우리는 아름다운 원리 증명을 보여주었습니다.”라고 말했습니다. “수많은 유형의 암이 종양 억제 인자의 손실로 인해 발생합니다. 우리는 암을 죽이는 대신 역전시켜 이들 중 적어도 일부를 표적으로 삼는 새로운 방법을 생각할 수 있는 문을 열었기를 바랍니다.”

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2024/03/240327124810.htm