일련의 듀크 조사관에 의한 수십 년간의 작업으로 신약, 특허 및 신생 기업 이 탄생했습니다.

듀크 대학교에서 수십 년에 걸친 과학적 여정을 통해 많은 요로 감염(UTI)의 주범인 살모넬라, 슈도모나스 및 대장균과 같은 그람 음성 박테리아를 물리치기 위한 새로운 항생제 전략을 발견했습니다. 합성 분자는 빠르게 작동하고 동물 실험에서 내구성이 있습니다.

그것은 외부 지질층, 말하자면 피부를 만드는 박테리아의 능력을 방해함으로써 작동합니다.

듀크 의과 대학의 생화학 교수인 Pei Zhou는 “박테리아 외막의 합성을 방해하면 박테리아는 그것 없이는 생존할 수 없습니다.”라고 말했습니다. “우리 화합물은 매우 훌륭하고 강력합니다.”

LPC-233이라고 불리는 이 화합물은 테스트를 거친 모든 그람 음성 박테리아에서 외막 지질 생합성을 파괴하는 데 효과적인 것으로 입증된 소분자입니다. 프랑스 릴 대학교(University of Lille)의 공동 저자들은 상업용 항생제에 대한 내성이 강한 일부를 포함하여 285종의 박테리아 균주 모음에 대해 테스트했으며 모두 죽였습니다.

그리고 그것은 빠르게 작동합니다. “LPC-233은 4시간 내에 세균 생존력을 100,000배까지 감소시킬 수 있습니다.”라고 Zhou는 말했습니다.

이 화합물은 또한 경구 투여 후 요로까지 생존할 수 있을 만큼 강인하여 완고한 요로 감염(UTI)에 대한 중요한 도구가 될 수 있습니다.

8월 9일 Science Translational Medicine에 발표된 연구 결과를 설명하는 논문에 따르면, 화합물의 고농도에서 실행된 테스트는 “이 박테리아에서 자발적인 저항성 돌연변이 비율이 매우 낮음”을 보여주었습니다.

동물 연구에서 이 화합물은 경구 및 정맥 주사로 투여하거나 복부에 주사했을 때 성공적이었습니다. 한 실험에서 다제내성 박테리아에 치사량을 투여해야 하는 쥐를 새로운 화합물로 구조했습니다.

이 화합물을 찾는 데는 합성 분자에 필요한 특이성과 안전성 때문에 수십 년이 걸렸습니다.

Zhou는 그의 고인이 된 동료이자 전 듀크 생화학 의장인 Christian Raetz가 수십 년 전에 검색을 시작한 공로를 인정합니다. “그는 이 경로를 연구하는 데 전 경력을 바쳤습니다.”라고 Zhou는 말했습니다. “Raetz 박사는 1980년대에 이 경로에 대한 개념적 청사진을 제안했으며 모든 선수를 식별하는 데 20년 이상이 걸렸습니다.”라고 Zhou는 말했습니다.

신약의 표적은 ‘Raetz 경로’의 두 번째 효소인 LpxC라는 효소로 그람음성균의 외막지질을 만드는 데 필수적이다.

Raetz는 Merck & Co.에서 이 경로에 대한 그의 작업이 성공적인 임상 후보를 생성하지 못한 후 1993년 생화학 회장으로 Duke에 합류했습니다. 머크의 항생제는 효과가 있었지만 대장균에 대해서만 작용했기 때문에 상업적으로 실행 가능하지 않았고 제약 회사는 그것을 떨어뜨렸습니다.

2001년 Duke에 온 Zhou는 “그는 실제로 처음에는 구조 생물학 관점에서 이 효소를 연구하기 위해 Duke에 저를 채용했습니다.”라고 말했습니다.

Zhou와 Raetz는 LpxC 효소의 구조를 풀고 몇 가지 잠재적인 억제제의 분자 세부 사항을 밝혔습니다. “우리는 화합물을 더 좋게 만들기 위해 조정할 수 있다는 것을 깨달았습니다.”라고 Zhou는 말했습니다. 그 이후로 Zhou는 그의 동료인 듀크 화학 교수인 Eric Toone과 함께 더 강력한 LpxC 억제제를 만들기 위해 노력해 왔습니다.

LpxC 억제제에 대한 최초의 인간 실험은 심혈관 독성 때문에 실패했습니다. Duke 그룹의 후속 작업의 초점은 화합물의 효능을 유지하면서 심혈관 효과를 피하는 것이었습니다.

그들은 200개 이상의 다른 버전의 효소 억제제에 대해 연구했으며 항상 더 나은 안전성과 더 많은 효능을 찾기 위해 노력했습니다. 다른 화합물은 다양한 정도로 작동했지만 화합물 번호 233이 승자였습니다.

LPC-233은 LpxC 효소의 결합 지점에 맞고 그것이 작동하는 것을 방지합니다. Zhou는 “그것은 지질의 형성을 억제하는 올바른 방식으로 적합합니다.”라고 말했습니다. “우리는 시스템을 방해하고 있습니다.”

내구성에 더해, 화합물은 놀라운 2단계 프로세스로 작동한다고 Zhou는 말했습니다. LpxC에 처음 결합한 후 효소-억제제 복합체는 그 모양이 다소 바뀌어 훨씬 더 안정적인 복합체가 됩니다.

이 보다 안정적인 복합체에서 억제제 결합의 수명은 박테리아의 수명보다 깁니다. “우리는 그것이 효소에 반영구적인 영향을 미치기 때문에 효능에 기여한다고 생각합니다.”라고 그는 말했습니다. “결합되지 않은 약물이 신체에서 대사된 후에도 효소는 매우 느린 억제제 해리 과정으로 인해 여전히 억제됩니다.”라고 Zhou는 말했습니다.

일련의 화합물에 대해 여러 특허가 출원 중이며 Toone과 Zhou는 Valanbio Therapeutics, Inc.라는 회사를 공동 설립했으며, 이 회사는 LPC-233을 임상 1상 시험을 통해 안전성과 효능을 평가할 파트너를 찾을 예정입니다. 인간.

“이러한 모든 연구는 동물에서 수행되었습니다.”라고 Zhou는 말했습니다. “궁극적으로 심혈관 안전성은 인간에게 테스트할 필요가 있습니다.”

LPC-233의 대규모 합성은 Duke Small Molecule Synthesis Facility의 David Gooden이 처음 수행했습니다. Vance Fowler와 Joshua Thaden(Duke School of Medicine), Ziqiang Guan(생화학) 및 Ivan Spasojevic(Duke PK/PD Core)은 생체 내 연구, 질량 분석 및 약동학 분석을 도왔습니다.

이 작품은 국립 보건원(R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), 노스캐롤라이나 생명공학 센터(2016-TEG-1501) 및 국립 암 연구소 종합 암 센터 핵심 보조금(P30CA014236)의 보조금으로 지원되었습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/08/230809164729.htm