연구자들은 잘못 접힘 스트레스 하에서 미토콘드리아 신호 사슬의 중심 전환 점을 발견했습니다.

생명이 가장 다양한 단세포 유기체의 형태로 지구 전역에 전파되면서 35억 년에서 10억 년 전에 그러한 유기체 중 하나가 진화에 성공했습니다. 박테리아를 삼키고 소화하는 대신 먹이를 캡슐에 넣어 에너지원. 숙주 세포로서 보답으로 보호와 영양을 제공했습니다. 이것은 단세포 유기체가 모든 동물, 균류 및 식물이 발달한 모든 고등 세포의 원시 어머니라는 내부 공생 이론이라고 합니다. 수십억 년 동안 캡슐화된 박테리아는 세포 에너지 통화 ATP를 공급하는 세포의 강국인 미토콘드리아가 되었습니다. 그것은 유전 물질인 DNA의 상당 부분을 잃었고 더 작은 DNA 조각을 모세포와 교환했습니다. 그러나 과거와 마찬가지로 지금도 미토콘드리아는 세포와 독립적으로 분열하고 자체 유전자를 가지고 있습니다.

오늘날 인간 세포에서 세포와 미토콘드리아가 얼마나 밀접하게 작용하는지가 독일 프랑크푸르트 괴테 대학의 Christian Münch 박사가 이끄는 연구팀이 조사하고 있는 것입니다. 그들은 이제 미토콘드리아가 스트레스를 받을 때 세포의 도움을 요청하는 방법을 발견했습니다. 이러한 스트레스의 원인은 예를 들어 감염, 염증성 질환 또는 유전적 장애일 수 있지만 영양 결핍 또는 세포 독소일 수도 있습니다.

특정 유형의 미토콘드리아 스트레스는 미토콘드리아에서 빠르게 분해되지 않고 축적되는 잘못 접힌 단백질로 인해 발생합니다. 미토콘드리아와 세포 모두에 대한 결과는 극적입니다. 예를 들어 잘못 접힌 단백질은 에너지 생산을 방해하거나 미토콘드리아 DNA를 공격하고 더 많은 잘못 접힌 단백질을 생성하는 더 많은 양의 활성 산소 화합물을 형성하도록 유도할 수 있습니다. 또한 잘못 접힌 단백질은 미토콘드리아 막을 불안정하게 만들어 미토콘드리아에서 신호 물질을 방출하여 세포의 자기 파괴 프로그램인 세포 사멸을 활성화합니다.

미토콘드리아는 잘못 접힌 단백질을 분해하는 단백질 파쇄 단위뿐만 아니라 잘못 접힌 부분을 줄이기 위해 단백질을 접는 더 많은 샤페론(접힘 보조 장치)을 생성하여 스트레스에 반응합니다. 지금까지 세포가 어떻게 이 보호 메커니즘을 작동시키는지는 알려지지 않았습니다.

독일 프랑크푸르트 괴테대학교 연구진은 배양된 인간 세포의 미토콘드리아에 인위적으로 잘못된 접힘 스트레스(misfolding stress)를 유발하고 그 결과를 분석했다. 생화학자인 Münch는 “이러한 신호 과정을 밝히는 것을 어렵게 만드는 것은 믿을 수 없을 정도로 많은 수가 세포에서 동시에 고속으로 발생한다는 것”이라고 설명합니다. 따라서 연구팀은 시간 경과에 따라 유전자가 전사되는 정도를 측정하는 데 사용할 수 있는 방법(전사체 분석)을 활용했습니다. 또한 연구원들은 어떤 단백질이 어떤 시점에서 서로 결합하는지, 어떤 간격으로 세포 내 물질의 농도가 변하는지, 개별 단백질이 체계적으로 비활성화될 때 어떤 영향이 있는지 관찰했습니다.

그 결과 미토콘드리아는 단백질 미스폴딩 스트레스가 발생할 때 세포에 두 가지 화학적 신호를 보냅니다. 반응성 산소 화합물을 방출하고 단백질 전구체의 유입을 차단합니다. 이러한 전구체가 세포에 축적되도록 합니다. 무엇보다도 반응성 산소 화합물은 DNAJA1이라는 단백질의 화학적 변화를 일으킵니다. 일반적으로 DNAJA1은 세포의 새로 형성된 단백질을 올바른 모양으로 성형하는 세포의 특정 샤페론(폴딩 보조자)을 지원합니다.

화학적 변화의 결과로 DNAJA1은 이제 접는 조수인 HSP70을 도우미로 삼고 있습니다. 그런 다음 HSP70은 차단된 단백질 수입으로 인해 미토콘드리아 주변에 축적되는 잘못 접힌 단백질 전구체를 특별히 관리합니다. 이렇게 함으로써 HSP70은 정규 파트너인 HSF1과의 상호 작용을 줄입니다. 이제 HSF1이 방출되어 세포핵으로 이동하여 미토콘드리아에 대한 항스트레스 메커니즘을 촉발할 수 있습니다.

생화학자 Münch는 “두 개의 미토콘드리아 스트레스 신호가 세포에서 어떻게 하나의 신호로 결합되어 미토콘드리아 스트레스에 대한 세포의 반응을 촉발하는지를 발견하는 것은 매우 흥미로웠습니다. 농도의 국부적 변화, 세포의 스트레스 신호 경로 및 미토콘드리아는 시계 장치의 톱니처럼 서로 매우 우아하게 딱 맞습니다.”

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/07/230728113422.htm