알츠하이머병 치료제 개발을 위한 유망한 표적으로 확인된 타우 조절 단백질

새로운 연구에 따르면, 타우 생산과 관련된 단백질을 암호화하는 유전자인 삼중 모티프 단백질 11(TRIM11)은 알츠하이머병(AD)과 유사한 신경퇴행성 질환의 작은 동물 모델에서 악화를 억제하는 동시에 인지 및 운동 능력을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 펜실베니아 대학의 Perelman School of Medicine의 연구. 또한 TRIM11은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 유발하는 단백질 엉킴을 제거하는 데 핵심적인 역할을 하는 것으로 확인됐다. 연구 결과는 오늘 사이언스에 발표되었습니다.

AD는 노인 치매의 가장 흔한 원인이며, 현재 약 600만 명의 미국인이 이 질병을 앓고 있습니다. 천천히 기억력과 사고력을 파괴하는 진행성 뇌 장애입니다. 버지니아 M.Y.가 이끄는 Penn Medicine의 기초 연구 Lee, PhD, John H. Ware III 알츠하이머 연구 병리학 및 진단검사의학 교수, 고 John Q. Trojanowski, MD, PhD, 전 노인의학 및 병리학 및 진단검사의학 노인학 교수는 다음 중 한 가지를 밝혔습니다. 신경퇴행성 질환의 근본 원인은 타우 단백질의 신경섬유엉킴(NFT)으로, 뉴런의 사멸을 유발하여 기억 상실과 같은 알츠하이머병 증상을 유발합니다.

알츠하이머병 외에도 타우 단백질의 NFT로의 응집은 진행성 핵상 마비, 픽병 및 만성 외상성 뇌병증을 포함하는 20가지 이상의 다른 치매 및 운동 장애와 관련이 있으며 총칭하여 타우 병증으로 알려져 있습니다. 그럼에도 불구하고 타우 단백질이 어떻게 그리고 왜 함께 뭉쳐 이러한 질병을 앓고 있는 환자에서 NFT를 구성하는 원섬유 응집체를 형성하는지는 아직 명확하지 않습니다. 이러한 지식의 큰 격차로 인해 연구자들은 효과적인 치료법 개발을 어렵게 만들었습니다.

“대부분의 유기체는 결함이 있는 단백질을 제거하고 잘못 접히거나 엉킴이 축적되는 것을 방지하는 단백질 품질 관리 시스템을 가지고 있습니다. 타우병이 있는 사람의 뇌에서 타우 단백질로 볼 수 있는 것과 같은 것입니다. 하지만 지금까지 우리는 몰랐습니다. 이것이 인간에게 어떻게 작용하는지 또는 왜 일부 개인에게는 오작동을 일으키고 다른 사람에게는 그렇지 않은지”라고 Penn 대학의 암 생물학 교수인 Xiaolu Yang 박사가 말했습니다. “처음으로 우리는 타우 기능을 관장하는 유전자를 확인했으며, 알츠하이머병 및 기타 관련 장애의 진행을 예방하고 늦추는 치료법을 개발할 유망한 목표를 갖게 되었습니다.”

Yang과 Yang 연구실의 박사후 연구원인 제1저자인 Zi-Yang Zhang, PhD를 포함한 그의 팀은 이전에 TRIM 단백질이 동물 세포에서 단백질 품질 관리에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 70개 이상의 인간 TRIM을 조사한 후 TRIM11이 타우 응집을 억제하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. TRIM11은 타우 단백질의 품질 관리와 관련된 세 가지 주요 기능을 가지고 있습니다. 첫째, 타우 단백질, 특히 질병을 유발하는 돌연변이 변이체에 결합하여 이를 제거하는 데 도움을 줍니다. 둘째, 타우의 “샤페론” 역할을 하여 단백질이 잘못 접히는 것을 방지합니다. 마지막으로 TRIM11은 기존 타우 응집체를 용해합니다.

연구원들은 알츠하이머병 환자 23명의 사후 뇌 조직과 Lee와 Trojanowski가 만들고 관리하는 Center for Neurodegenerative Disease Research 조직 은행의 14가지 건강 관리를 사용하여 이러한 결과를 검증했으며 TRIM11 단백질의 수준이 건강한 통제 개인과 비교하여 AD를 가진 개인의 두뇌.

TRIM11의 치료제로서의 잠재적 유용성을 확인하기 위해 연구자들은 유전자 치료에 일반적으로 사용되는 도구인 아데노 관련 바이러스 벡터(AAV)를 사용하여 TRIM11 유전자를 여러 마우스 모델의 뇌에 전달했습니다. 연구자들은 TRIM11 유전자를 받은 tau 병리를 가진 쥐가 NFT의 발달 및 축적에서 현저한 감소를 보였고 인지 및 운동 능력이 훨씬 향상되었음을 발견했습니다.

“이러한 발견은 TRIM11이 알츠하이머 및 유사 질병으로부터 사람들을 보호하는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 말해줄 뿐만 아니라, 낮은 수준의 개인에서 TRIM11을 보충하는 미래 치료법을 개발할 수 있을 수도 있음을 확인했습니다.”라고 Yang은 말했습니다. “우리는 동료들과 협력하여 신경퇴행성 질환의 진행을 막는 유전자 치료법 개발 가능성을 탐구하고 싶습니다.”

이 연구는 National Institutes of Health(R01CA243520, UL1TR000003)의 지원을 받았으며 Wealth Strategy Holding Limited와의 후원 연구 계약에 따라 Penn이 자금을 받았습니다.

참고: Yang은 TRIM 단백질과 관련하여 University of Pennsylvania가 소유한 특허 및 특허 출원의 발명가이며 Wealth Strategy Holding Limited로부터 투자를 받은 Evergreen Therapeutics LLC의 공동 설립자이자 지분 보유자입니다. Penn과 Yang은 특정 Penn 지적 재산권을 Evergreen Therapeutics LLC에 라이선스하는 것과 관련하여 재정적 고려를 받았거나 미래에 받을 수 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/07/230727144230.htm