후각의 첫 번째 분자 이미지가 새로운 냄새를 만드는 문을 열었습니다.

UC 샌프란시스코(UCSF)의 과학자들은 후각에 대한 이해의 오랜 교착 상태를 깨고 냄새 분자가 후각을 해독하는 데 중요한 단계인 인간 후각 수용체를 활성화하는 방법에 대한 최초의 분자 수준의 3D 사진을 만들었습니다.

2023년 3월 15일 온라인에 나타난 조사 결과는 자연, 향료, 식품 과학 및 그 이상에 대한 함의와 함께 후각 과학에 대한 관심을 다시 불러일으킬 준비가 되어 있습니다. 냄새 수용체(후각 세포 표면의 냄새 분자와 결합하는 단백질)는 우리 몸에서 가장 크고 다양한 수용체 계열의 절반을 구성합니다. 그것들에 대한 더 깊은 이해는 다양한 생물학적 과정에 대한 새로운 통찰력을 위한 길을 열어줍니다.

“이것은 한동안 이 분야에서 큰 목표였습니다. 그의 꿈은 수천 개의 냄새 분자와 수백 개의 냄새 수용체의 상호 작용을 매핑하여 화학자가 분자를 설계하고 어떤 냄새가 날지 예측할 수 있도록 하는 것이라고 그는 말했습니다.

“그러나 사진이 없으면 냄새 분자가 해당 냄새 수용체와 어떻게 반응하는지 알 수 없기 때문에 우리는 이 지도를 만들 수 없었습니다.”라고 Manglik은 말했습니다.

치즈의 향기를 그리는 그림

냄새는 약 400개의 독특한 수용체를 포함합니다. 우리가 감지할 수 있는 수십만 가지의 냄새는 각각 다른 냄새 분자의 혼합물로 만들어집니다. 각 유형의 분자는 일련의 수용체에 의해 감지될 수 있으며, 코가 새로운 냄새를 맡을 때마다 뇌가 해결해야 할 퍼즐을 만듭니다.

Manglik의 긴밀한 협력자인 Duke University의 분자 유전학 및 미생물학 교수인 Hiroaki Matsunami 박사는 “피아노의 건반을 쳐서 코드를 생성하는 것과 같습니다.”라고 말했습니다. 지난 20년 동안 Matsunami의 작업은 후각을 해독하는 데 중점을 두었습니다. “취기제 수용체가 취기제에 결합하는 방식을 보면 이것이 기본 수준에서 어떻게 작용하는지 설명할 수 있습니다.”

그 사진을 만들기 위해 Manglik의 연구실은 연구자들이 원자 구조를 보고 단백질의 분자 모양을 연구할 수 있게 해주는 극저온 전자 현미경(cryo-EM)이라는 이미징 유형을 사용했습니다. 그러나 Manglik의 팀은 냄새 분자와 결합하는 냄새 수용체를 시각화하기 전에 먼저 충분한 양의 수용체 단백질을 정제해야 했습니다.

악취 수용체는 그러한 목적을 위해 실험실에서 만드는 것이 불가능하다고 악명 높게 도전적입니다.

Manglik과 Matsunami 팀은 인체와 코 모두에 풍부한 후각 수용체를 찾았고, 인위적으로 만드는 것이 더 쉬울 수 있고 수용성 냄새 물질도 감지할 수 있는 수용체를 찾았습니다. 그들은 프로피오네이트(스위스 치즈의 매운 냄새에 기여하는 분자)에 반응하는 것으로 알려진 OR51E2라는 수용체에 정착했습니다.

그러나 OR51E2조차도 실험실에서 만들기가 어려웠습니다. 일반적인 cryo-EM 실험은 원자 수준의 이미지를 생성하기 위해 밀리그램의 단백질이 필요하지만 공동 제1저자인 Manglik Lab의 수석 과학자인 Christian Billesbøelle 박사는 OR51E2의 1/100 밀리그램만 사용하는 접근 방식을 개발했습니다. 도달 범위 내의 수용체 및 냄새 물질의 스냅샷.

Billesbøelle은 “오랫동안 이 분야를 질식시킨 몇 가지 기술적 난국을 극복함으로써 이를 실현했습니다.”라고 말했습니다. “이를 통해 우리는 냄새가 감지되는 바로 그 순간에 인간의 냄새 수용체와 연결되는 냄새 물질을 처음으로 엿볼 수 있었습니다.”

이 분자 스냅샷은 프로피오네이트가 냄새 물질과 수용체 사이의 매우 특정한 적합성 덕분에 OR51E2에 단단히 달라붙는다는 것을 보여주었습니다. 위험에 대한 파수꾼으로서 후각 시스템의 임무 중 하나를 가진 찾기 지브.

프로피오네이트는 그 자체로 스위스 치즈의 풍부하고 고소한 향에 기여하지만 그 향은 식욕을 훨씬 덜 돋웁니다.

“이 수용체는 프로피오네이트를 감지하는 데 초점을 맞춘 레이저이며 음식이 상했을 때 감지하는 데 도움이 되도록 진화했을 수 있습니다.”라고 Manglik은 말했습니다. 대신에 멘톨이나 캐러웨이와 같은 기분 좋은 냄새에 대한 수용체가 냄새 물질과 더 느슨하게 상호 작용할 수 있다고 그는 추측했습니다.

그냥 냄새

한 번에 많은 수의 수용체를 사용하는 것과 함께 후각의 또 다른 흥미로운 특성은 오고 갈 수 있는 소량의 냄새를 감지하는 능력입니다. 프로피오네이트가 이 수용체를 활성화시키는 방법을 조사하기 위해 City of Hope의 양적 생물학자 Nagarajan Vaidehi 박사가 공동 작업에 참여했습니다. 그는 물리 기반 방법을 사용하여 OR51E2가 프로피오네이트에 의해 어떻게 활성화되는지 시뮬레이션하고 동영상을 제작했습니다.

“우리는 컴퓨터 시뮬레이션을 수행하여 어떻게 프로피오네이트가 원자 수준에서 수용체의 모양 변화를 일으키는지 이해했습니다.”라고 Vaidehi는 말했습니다. “이러한 모양 변화는 후각 수용체가 후각으로 이어지는 세포 신호 과정을 시작하는 방법에 중요한 역할을 합니다.”

연구팀은 이제 다른 후각-수용체 쌍을 연구하고 수용체와 관련된 비후각 생물학을 이해하기 위해 보다 효율적인 기술을 개발하고 있습니다.

Manglik은 오늘날 제약 화학자들이 질병을 유발하는 단백질의 원자 모양을 기반으로 약물을 디자인하는 방식과 달리 화학 물질의 모양이 지각 경험으로 이어지는 방식에 대한 이해를 기반으로 새로운 냄새를 디자인할 수 있는 미래를 상상합니다.

“우리는 수년간 이 문제를 해결하는 꿈을 꾸었습니다.”라고 그는 말했습니다. “우리는 이제 첫 번째 발판을 마련했습니다. 후각 분자가 후각 수용체에 결합하는 방식을 처음으로 엿볼 수 있습니다. 우리에게 이것은 시작에 불과합니다.”

자금 조달: 이 작품은 NIH 보조금 R01DC020353, K99DC018333 및 샌들러 재단에서 부분적으로 자금을 지원하는 획기적인 생물 의학 연구를 위한 UCSF 프로그램에 의해 지원되었습니다. UCSF의 Cryo-EM 장비는 NIH 보조금 S10OD020054 및 S10OD021741에 의해 부분적으로 지원됩니다. 기타 펀딩에 대해서는 해당 문서를 참조하십시오.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2023/03/230315132416.htm