G 단백질 결합 수용체는 이미 수백 가지의 다양한 약물에 활용되고 있습니 다. 그들이 이전에 알려지지 않은 방식으로 기능한다는 발견은 미개척 잠재력 을 시사한다 - Sciencetimes

University of California San Diego의 연구원들은 수백 가지의 다양한 약물에 의해 이미 이용되고 있는 세포 표적인 G 단백질 결합 수용체(GPCR)와 관련된 새로운 신호 전달 과정을 확인했습니다. 2022년 10월 26일자에 발표된 발견 자연다양한 형태의 암을 포함한 새로운 치료법의 가능성을 열어줍니다.

GPCR은 핵과 기타 소기관을 포함하는 세포인 진핵생물에서 가장 크고 다양한 막 수용체 그룹입니다. 세포 표면에 상주하여 당, 단백질, 지질 및 펩타이드의 형태로 도착하는 메시지의 수신함 역할을 하며, 기본적으로 세포 간의 통신을 조절하는 것을 포함하여 신체 기능에서 무수한 역할을 합니다.

결과적으로, 당뇨병, 비만 및 알츠하이머병과 같은 조절 상태에서의 잠재력에 대한 지속적인 조사와 함께 고혈압에서 천식, 위산 역류에 이르기까지 모든 것을 치료하는 중요한 치료 표적이 되었습니다. 현재 FDA에서 승인한 모든 의약품의 3분의 1 이상이 GPCR 계열의 한 명 이상을 대상으로 하는 것으로 추정됩니다.

“우리는 이러한 새로운 발견이 GPCR 매개 신호전달의 교과서 모델을 바꿀 수 있다고 믿습니다.”라고 선임 연구 저자이자 UC 샌디에이고 의과대학 약리학 교수이자 UC 화학 및 생화학 교수이자 UC 생물공학 교수인 진 장(Jin Zhang)은 말했습니다. San Diego Jacobs of Engineering은 “이는 미래의 약물 개발에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다.”라고 말했습니다.

GPCR에 대한 표준적인 견해는 세포막에 위치하여 세포 성장과 생존을 제어하기 위한 일련의 신호를 유발하는 ERK(세포외 신호 조절 키나제)라는 효소를 비롯한 다양한 반응을 활성화한다는 것입니다.

그러나 Zhang의 팀은 본질적으로 세포 원형질막에서 ERK 신호가 없다는 것을 발견했습니다. 오히려 GPCR 매개 ERK 신호 전달은 표면에서 내부 목적지로 물질을 분류 및 전달하거나 불필요한 물질을 분해, 재활용 및 내보내는 데 도움이 되는 세포 내 소기관인 엔도솜에서 시작됩니다. GPCR은 엔도솜을 통해 운반되는 것으로 알려져 있습니다.

ERK 신호전달은 세포 성장 조절에 관여하는 많은 유전자의 전사를 조절합니다. ERK 신호 전달의 조절 장애는 암을 포함한 여러 병리와 관련이 있습니다. 따라서 ERK 신호 전달 경로의 구성원을 대상으로 하는 치료적 개입은 암 연구자들 사이에서 주요 노력입니다.

이러한 수용체가 ERK 관련 신호 전달에서 수행하는 강력한 조절 역할에도 불구하고 GPCR 조절 ERK 활성화의 기본 메커니즘은 오랫동안 미스터리였습니다.

“우리는 GPCR 매개 ERK 신호가 엔도솜에서 활성화되면 핵으로 전파되어 세포 성장을 제어하는 ​​중요한 유전자를 켭니다.”라고 Zhang이 말했습니다. “원형막과 핵에 비해 엔도솜과 핵 사이에 더 가까운 근접성을 감안할 때 세포는 세포 소기관의 3D 공간 구성을 활용하고 효율적인 수용체 신호 전달을 위해 ‘단축’을 사용합니다.”

이번 발견은 GPCR로 조절되는 ERK 신호가 세포 표면에서 유래한다는 패러다임에 도전합니다. 활성 수용체가 세포 내부에 존재한다는 것을 보여주는 최근 연구에 더하여, 데이터는 GPCR 매개 ERK 신호가 호르몬 결합 및 활성화된 수용체를 포함하는 엔도솜에서 기원한다는 것을 보여줍니다.

이전 교과서 모델은 GPCR이 G 단백질과 어레스틴이라는 두 가지 별개의 분자 클래스를 통해 신호를 보낼 수 있다고 제안합니다. Arrestins는 원형질막 신호 전달을 종료하는 데 관여하는 세포 내 단백질입니다. 그들은 ERK 신호 전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났지만 ERK 활성화를 가능하게 하는 스캐폴드 역할을 하는 것으로 생각되었습니다.

새로운 연구는 GPCR이 다운스트림에 신호를 보내는 방식에서 더 큰 다양성을 제시합니다.

공동 저자인 UC 샌디에이고 대학의 약리학 교수인 Roger Sunahara 박사는 “우리 데이터는 ERK 활성화에 대한 어레스틴의 관여를 강력하게 지지하지만 이전에 생각했던 ERK의 스캐폴드가 아니라 수용체를 내면화하는 데 도움이 되는 능력을 통해”라고 말했습니다. 약.

Zhang은 새로운 작업이 어레스틴과 G 단백질이 엔도솜에서 ERK를 활성화하기 위해 협력하고, 어레스틴이 수용체를 엔도솜으로 에스코트하고 G 단백질이 ERK 활성화 기계를 모집한다는 것을 시사한다고 덧붙였습니다.

Zhang은 “신체 기능을 조절하기 위해 다양한 세포 메시지를 전달하는 데 관련된 많은 수의 GPCR을 고려하면 기초 과학과 번역 과학 모두에 광범위한 의미가 있습니다.”라고 말했습니다.

“즉각적인 암시는 제안된 모델의 잠재적인 일반성이며, 이 연구에서 우리가 연구한 소수의 수용체를 넘어 조사해야 합니다. 번역 영향 측면에서 GPCR 약물 개발은 약물이 개발되면서 ‘편향된 신호 전달’과 같은 개념의 영향을 받았습니다. G 단백질 또는 어레스틴을 우선적으로 활성화하기 위해 일부 수용체가 ERK를 활성화하기 위해 어레스틴과 G 단백질의 협력이 필요하다는 발견은 GPCR 약물 개발 방식을 바꿀 것으로 기대됩니다.”

많은 유형의 암에는 암 발병에 기여하는 G 단백질의 돌연변이가 포함되어 있다고 UC 샌디에이고 의과대학 약리학부 석좌이자 저명한 교수인 J. Silvio Gutkind 박사는 말했습니다. UC 샌디에이고 무어스 암 센터의 마크 글리버만 두경부 암 센터.

“많은 종양에는 결장암, 췌장암, 맹장암을 포함하여 지속적으로 활성인 G 단백질과 GPCR이 있습니다. 새로운 발견은 이제 이러한 인간 악성 종양을 예방하고 치료하기 위한 새로운 치료 전략을 개발하는 데 활용될 수 있습니다.”

공동 저자: 권용훈, 소훔 메타, 메리 클라크, Geneva Walters, Yanghao Zhong, Lee 하늘, 모두 UC San Diego에 있습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2022/10/221026134921.htm