MIT 과학자들이 세포 분열에서 살아남는 숨겨진 3D 게놈 루프를 발견했습니다.

새로운 유전체 매핑 기법을 통해 유사분열 동안 작은 DNA 고리가 지속되고 강화된다는 사실이 밝혀졌으며, 이는 분열 과정에서 유전체 구조가 사라진다는 통념에 의문을 제기합니다. 이러한 "미세 구획"은 짧은 전사 폭발을 유도하고 세포가 조절 기억을 보존하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 출처: Shutterstock

세포가 두 개로 분열되기 전에 먼저 모든 염색체를 복제해야 합니다. 그래야 새로운 세포가 완전한 유전 물질을 물려받을 수 있습니다. 수년 동안 연구자들은 이 과정이 진행됨에 따라 유전체의 복잡한 3차원 형태가 일시적으로 사라진다고 믿어 왔습니다.

과학자들은 분열 후 DNA가 복잡하고 접힌 구조를 천천히 재구성할 것이라고 생각했는데, 이는 주어진 세포에서 어떤 유전자가 활성화되는지 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

MIT의 새로운 연구에 따르면 오랫동안 받아들여져 온 이 모델이 완전히 옳지는 않다는 사실이 밝혀졌습니다. 연구팀은 강력하고 고해상도의 유전체 매핑 기법을 사용하여 조절 DNA 요소와 유전자 사이의 연결인 작은 3D 루프가 세포 분열, 즉 유사분열 단계에서도 그대로 유지된다는 것을 발견했습니다.

"이 연구는 우리가 유사분열에 대해 어떻게 생각해야 하는지 명확히 하는 데 큰 도움이 됩니다. 과거에는 유사분열이 전사 과정도 없고 유전자 활동과 관련된 구조도 없는 백지 상태라고 여겨졌습니다. 하지만 이제 우리는 그렇지 않다는 것을 알게 되었습니다."라고 MIT 생물공학과 부교수인 안데르스 세이르 한센은 말합니다. "우리가 관찰하는 것은 항상 구조가 존재한다는 것입니다. 구조는 결코 사라지지 않습니다."

세포의 "기억"을 돕는 DNA 루프

연구진은 또한 이러한 DNA 고리가 염색체가 분열을 준비하면서 응축될 때 실제로 강화된다는 것을 발견했습니다. 이러한 강화는 멀리 떨어진 조절 요소들을 더욱 가깝게 연결하여 결합을 촉진합니다. 연구진에 따르면, 이러한 강화는 세포가 분열 전에 존재했던 유전적 상호작용을 "기억"하고 분열 후에 이를 재형성할 수 있도록 할 수 있습니다.

"이 연구 결과는 유전자의 켜고 끄는 방식을 관리하는 기능과 게놈의 구조를 연결하는 데 도움이 됩니다. 이는 수십 년 동안 이 분야에서 해결해야 할 큰 과제였습니다."라고 이 연구의 주저자인 비라트 고엘 박사(25년 졸업)가 말했습니다.

한센과 MIT 의공학과학연구소의 연구원인 에드워드 배니건은 Nature Structural and Molecular Biology 에 게재된 이 연구의 수석 저자입니다 . 공동 저자로는 펜실베이니아 대학교 페렐만 의대의 레오니드 미르니 MIT 교수와 게르트 블로벨이 있습니다.

DNA의 숨겨진 구조 매핑

지난 20년 동안 과학자들은 세포핵의 DNA가 3차원 고리 형태로 조직된다는 사실을 밝혀냈습니다. 이러한 고리 중 다수는 유전자가 멀리 떨어진 조절 영역(때로는 수백만 염기쌍 떨어져 있음)과 상호작용할 수 있도록 하며, 다른 고리들은 유사분열 중에 형성되어 염색체를 촘촘하게 채웁니다.

이러한 매핑의 대부분은 MIT 연구진과 매사추세츠 대학교 챈 의대의 잡 데커가 공동 개발한 기술인 Hi-C라는 도구를 활용했습니다. Hi-C는 DNA를 작은 조각으로 자르고 세포핵 내에서 서로 가까이 있는 조각들을 연결한 후, 시퀀싱을 통해 어떤 영역이 상호작용하는지 파악합니다.

Hi-C는 효과적이지만, 유전자와 인핸서라고 알려진 조절 서열 간의 미세한 상호작용을 감지하는 데 필요한 분해능이 부족합니다. 인핸서는 전사가 시작되는 영역인 프로모터에 결합하여 유전자를 활성화하는 짧은 DNA 조각입니다.

획기적인 도구: Region-Capture Micro-C

2023년, 한센과 동료들은 최대 1,000배 더 정밀하게 유전체 구조를 매핑할 수 있는 차세대 기술을 개발했습니다. RC-MC(Region-Capture Micro-C)라고 불리는 이 방법은 다른 효소를 사용하여 DNA를 균일한 크기의 조각으로 자르고 유전체의 더 작은 부분에 집중합니다. 이를 통해 연구자들은 표적 DNA 영역에 대한 매우 상세한 3D 지도를 생성할 수 있습니다.

연구팀은 RC-MC를 사용하여 "미세구획"이라는 새로운 구조적 특징을 발견했습니다. 이는 근처의 인핸서와 프로모터가 서로 결합할 때 형성되는 작고 조밀하게 연결된 고리입니다.

이전 연구에서는 미세구획이 더 큰 3차원 유전체 구조와는 다른 메커니즘으로 형성된다는 것이 밝혀졌지만, 연구팀은 아직 그 원리를 이해하지 못했습니다. 이를 탐구하기 위해 연구팀은 세포가 유사분열을 거치면서 이러한 구조에 어떤 일이 일어나는지 조사하기로 했습니다. 이 단계에서 염색체는 복제되어 딸세포에 고르게 분포될 수 있도록 극적으로 압축됩니다. 이 과정에서 A/B 구획과 위상 결합 도메인(TAD)으로 알려진 큰 유전체 도메인이 일반적으로 사라집니다.

세포 분열 중 예상치 못한 안정성

연구진은 미세구획 또한 사라질 것으로 예상했습니다. 이를 검증하기 위해 세포 분열 주기 전체에 걸쳐 세포를 모니터링하여 유사분열 전후에 이러한 고리가 어떻게 작용하는지 살펴보았습니다.

"유사분열 동안 거의 모든 유전자 전사가 중단된다고 생각되어 왔습니다. 그리고 저희 논문 이전에는 유전자 조절과 관련된 모든 3차원 구조가 소실되고 압축으로 대체된다고 여겨졌습니다. 이는 매 세포 주기마다 완전히 재설정되는 현상입니다."라고 한센은 말합니다.

놀랍게도, 고리는 사라지지 않았습니다. 오히려 세포가 분열되면서 고리는 더욱 뚜렷해졌습니다.

핸슨은 "우리는 이 연구를 시작하면서, '확실히 아는 한 가지는 세포 분열에 조절 구조가 없다는 것'이라고 생각했는데, 우연히 세포 분열에서 구조를 발견했습니다."라고 말합니다.

연구진은 이 기술을 사용하여 A/B 구획과 TAD와 같은 더 큰 구조가 이전에 보았던 것처럼 유사 분열 중에 사라진다는 것을 확인했습니다.

"이 연구는 RC-MC 분석법의 전례 없는 유전체 분해능을 활용하여, 기존 3C 기반 분석법을 통해 간과했던 유사분열 염색질 조직의 새롭고 놀라운 측면을 밝혀냈습니다. 저자들은 유사분열 중 TAD와 구획화의 극적인 손실이 잘 알려진 것과는 달리, 활성 조절 요소 간의 중첩된 상호작용인 미세 "미세 구획"이 유지되거나 심지어 일시적으로 강화된다는 것을 밝혔습니다."라고 웨일 코넬 의대의 분자생물학 부교수인 에피 아포스톨루는 말했습니다. 아포스톨루는 이 연구에 참여하지 않았습니다.

유전자 활동의 신비한 폭발에 대한 설명

이 발견은 또한 오랫동안 관찰되어 온, 유사분열 말기에 발생하는 유전자 전사의 급증 현상을 설명할 수 있습니다. 1960년대 이후 과학자들은 세포 분열 중에 전사가 완전히 중단된다고 믿어 왔습니다. 그러나 2016년과 2017년의 연구에서는 유전자 활동이 잠시 급증한 후 다시 중단되는 현상이 나타났습니다.

MIT 연구팀은 새로운 연구에서 유사분열 과정에서 미세구획이 세포 분열 중 스파이크가 발생하는 유전자 근처에서 발견될 가능성이 더 높다는 것을 발견했습니다. 또한 이러한 루프는 유사분열 과정에서 발생하는 유전체 압축의 결과로 형성되는 것으로 보입니다. 이러한 압축은 인핸서와 프로모터를 더욱 가깝게 만들어 미세구획을 형성하게 합니다.

미세구획을 구성하는 고리는 일단 형성되면 우연히 유전자 전사를 활성화할 수 있으며, 이후 세포에 의해 차단됩니다. 세포 분열이 완료되어 G1 상태로 진입하면 이러한 작은 고리 중 다수가 약해지거나 사라집니다.

"유사분열에서 이러한 전사 급증은 유사분열 동안 미세구획이 형성되기에 특별히 유리한 환경을 조성하는 과정에서 발생하는 바람직하지 않은 사고처럼 보입니다."라고 한센은 말합니다. "그러면 세포는 G1 단계에 진입하면서 이러한 루프들을 빠르게 제거하고 걸러냅니다."

염색체 압축은 세포의 크기와 모양에 의해서도 영향을 받을 수 있기 때문에 연구자들은 이제 이런 특징의 변화가 게놈의 구조와 나아가 유전자 조절에 어떻게 영향을 미치는지 탐구하고 있습니다.

"세포의 모양과 크기가 변하는 자연적인 생물학적 환경을 고려하고 있으며, 이전에는 설명이 어려웠던 3차원 유전체 변화를 설명할 수 있을지 고민하고 있습니다."라고 한센은 말합니다. "또 다른 핵심 질문은 G1에 진입했을 때 유전자 발현의 충실성을 보장하기 위해 세포가 어떤 미세 구획을 유지하고 어떤 미세 구획을 제거할지 어떻게 선택하는가입니다."

이 연구는 미국 국립보건원, 미국 국립과학재단 CAREER상, 브로드 연구소의 유전자 조절 관측소, 암 연구를 위한 Pew-Steward Scholar상, Mathers 재단, MIT Westaway 기금, Koch 연구소와 Dana-Farber/Harvard 암센터의 Bridge Project, 그리고 미국 국립암연구소의 Koch 연구소 지원(핵심) 보조금의 일부로 자금을 지원받았습니다.

출처: https://www.sciencedaily.com/releases/2025/10/251023031621.htm